新型非甾体抗炎药洛索洛芬钠的研究进展

洛索洛芬钠（Loxoprofen Sodium）系由日本三共株式会社研发，1986年7月在日本上市 ，商品名“乐松”，是第一个丙酸类前体型非甾体抗炎药（NSAIDs），口服后在体内代谢成trans-OH 型药物，抑制前列腺素的生物合成。

其镇痛效果比酮洛芬、吲哚美辛、萘普生强10～20倍，起效迅速且具强效、均衡的镇痛、抗炎、解热作用；使用更安全，前体药物消化道不良反应发生率低，可长期服用，副作用小；应用范围广，用于类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合征以及手术、拔牙后的疼痛，急性上呼吸道炎症等病症。

本文就洛索洛芬钠的药理、药代动力学、临床应用、不良反应等方面的研究进展作一介绍。

1 药理作用［1］

NSAIDs大多数是通过抑制体内前列腺素（PG）的合成［2］，即通过与环氧化酶结合，掩盖酶的活性中心，从而阻断该酶催化花生四烯酸转化为PG的代谢，发挥镇痛、消炎和解热作用。洛索洛芬钠作为新型的NSAIDs，与其他药物不同的是该药是一个前体药物，本身没有活性，经肝脏迅速转化成trans-OH体以后才有活性，因此可减少对胃肠道的损害。

1.1 镇痛作用

在Randall-Selitto法（炎症足加压法：大鼠口服）试验中，洛索洛芬钠的ED50值为0.13 mg/kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强10～20倍。

在大鼠热炎症性疼痛法（大鼠口服）试验中，洛索洛芬钠的ID50值为0.76 mg/kg，镇痛作用与萘普生相同，比吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强3～5倍。

在大鼠慢性佐剂关节炎疼痛法（大鼠口服）试验中，洛索洛芬钠的ED50值为0.53 mg/kg，比萘普生、吲哚美辛、酮洛芬的镇痛作用强4～6倍。

本品的镇痛作用部位为末梢，属外周性的。

1.2 消炎作用

洛索洛芬钠对角叉菜胶浮肿（大鼠）、佐剂关节炎（大鼠）等的急性及慢性炎症，显示出与酮洛芬及萘普生几乎同等的抗炎作用。

1.3 解热作用

洛索洛芬钠对酵母引起的发热（大鼠），显示与酮洛芬及萘普生几乎等同、吲哚美辛的约3倍的解热作用。

2 药代动力学

洛索洛芬钠具有吸收、转化快的药代动力学特点，因此进一步减少弱酸性原形药与胃肠黏膜的直接接触。据有关文献报道，口服本品后迅速吸收，血中除有洛索洛芬（原型）之外，还有trans-OH体（活性代谢物）。16例健康成人口服60 mg洛索洛芬钠时，药物迅速吸收，血液中除有洛索洛芬钠原型药物外，还存在活性代谢物洛索洛芬钠的trans-OH体。血药浓度达峰时间，洛索洛芬钠约为30 min，trans-OH体约为50 min，半衰期均为约1.25 h。洛索洛芬Cmax为5.04 μg/mL，Tmax是0.45 h，T1/2为1.22 h。trans-OH体的Cmax为0.85 μg/mL），Tmax为0.79 h，T1/2为1.31 h。

5例成人受试者口服60 mg洛索洛芬钠，1 h后洛索洛芬钠及trans-OH体的血浆蛋白结合率分别为97.0%和92.8%；本品迅速通过尿液排泄，大部分以洛索洛芬钠或trans-OH体的葡萄糖醛酸结合物的形式排泄。服用8 h后，约50%排出体外；5例健康成人口服洛索洛芬钠，每次60 mg，一天3次，连续服用5 d，与1次口服时相比均无明显差异，未见蓄积性。

李可欣等［3］选取20例健康受试者按体重指数进行分层随机服用洛索洛芬钠，用高效液相色谱法测定血浆中洛索洛芬钠的浓度。结果主要药代动力学参数都符合要求，相对生物利用度为(101.2±17.4)％。

缪海均等［4］选取18例健康志愿者单剂量口服60 mg洛索洛芬钠片，采用高效液相层析法测定血浆中洛索洛芬钠药物浓度。获得主要的药代动力学参数t1／2、Cmax 、Tmax、AUC0~8 h分别为(121.4±23.4) min、(3.69±0.77) μg／mL、(30.8±7.1) min、(397.4±68.4)μg•min/mL)。结果证明本品口服吸收快，消除半衰期短。

张蓓蓓等［5］建立犬血浆中洛索洛芬钠浓度的LC-UV定量分析方法，测定其在犬体内的血药浓度经时过程，评价缓释试验片和普通参比片的生物等效性，结果与普通片相比，缓释片的t1／2、Tmax延长，Cmax降低，相对生物利用度为(95.2±19.0)%。缓释片与普通片的吸收程度生物等效，且具有明显的缓释特征。

3 临床应用

本品临床适用于：1)类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩周炎、颈肩臂综合征的消炎和镇痛：2)手术后、外伤后及拔牙后的镇痛和消炎；3)急性上呼吸道感染（包括伴有急性支气管炎的急性上呼吸道感染）的解热和镇痛。

徐朱颜等［6］采用开放性试验，受试者口服乐松，对比治疗前后患者晨僵、关节肿胀、关节压痛、握力、关节功能、血沉等指标变化，结果是治疗前后均有显著改善（P＜0.01），进步率达85.7%，仅２例有轻度胃肠道反应。

李胜光等［7］选择114例膝骨关节炎患者，口服洛索洛芬钠，观察休息时痛、活动痛指数、关节压痛、关节肿胀和关节活动度这5项指标，完成疗程、资料齐全的患者共 106例，结果显示，患者5项疗效指标均有明显改善（P＜0.01）。

黄烽等［8］选择52例活动性强直性脊柱炎患者，口服洛索洛芬钠，经过4 wk的治疗，总有效率为92.42%，其中对各主要疗效指标均有明显改善(P

施冶青等［9］选择骨关节炎患者40例，采用对照法与试验组(口服洛索洛芬钠片)比较在治疗前后组内膝关节活动痛、15 m行走时间、日常活动能力及综合评估等指标，均显示有显著性差异；而组间比较均无显著性差异。

童培建等［10］选取膝关节骨关节炎患者150例,分为洛索洛芬钠组和布洛芬组，分别口服洛索洛芬钠片和布洛芬缓释胶囊，比较两组在治疗前后组内膝关节活动痛、15 m行走时间、日常活动能力及综合评估等方面的指标，均显示无显著性差异。

俞永林等［11］选择124例膝关节骨关节炎患者接受洛索洛芬钠口服治疗和膝关节功能训练，结果显示，口服洛索洛芬钠结合运动训练治疗膝骨关节炎能有效改善关节功能，与单纯口服洛索洛芬钠比较，关节功能改善更明显。

4 不良反应

NSAIDs的不良反应主要有消化道损伤、肾脏损害、凝血障碍和诱发哮喘等。在长期使用NSAIDs的患者中，胃溃疡发生率为12％～30％，十二指肠溃疡发生率为2％～19％［12］。胃溃疡的不良反应已经成为临床用药的最大障碍，而减少胃溃疡不良反应已成为药学工作者的一个重要的研究方向。本品与其它NSAIDs一样，主要不良反应也表现在胃肠道。在共计13 486例病例中，统计洛索洛芬钠的不良反应（本项包含不能计算频度的不良反应报告）。结果有副作用的有409例（占3.03%）。主要有消化系统症状（胃及腹部不适感、胃痛、恶心及呕吐、食欲不振等2.25%）、浮肿及水肿（0.59%）、皮疹及荨麻疹等（0.21%）、嗜睡（0.10%）等报告。消化系统的损伤之所以低于其它NSAIDs，是因为洛索洛芬钠是前体型NSAIDs，口服后在体内代谢成trans-OH 型药物而发挥疗效，对胃肠的刺激性减小。

黄桂生［13］在2001年报道1例洛索洛芬诱发癫痫发作的病例，刘宏［14］在2004报道1例颜面水肿的病例，杨平等［15］在2005年报道1例洛索洛芬引起肾衰的病例。

5 结语

综上所述，洛索洛芬钠作为20世纪80年代后期上市的改良型的NSAIDs，在疗效上保持了传统NSAIDs的解热、镇痛、抗炎作用，而且起效快、作用强。在安全性方面，因其丙酸类前体药物的结构特点，显著地减少了胃肠道不良反应的发生。从疗效和安全性两方面看，洛索洛芬钠是一个用来缓解多种疾病疼痛，且有较大市场潜力的药物。

参考文献

1 缪智雄，张炎．乐松应用于门诊手术后镇痛的效果分析［J］．广州医药，2002，33（6）：28.

2 Vane JR,Booting RM.Mechanism of actiong of nonsteriodal anti-inflammatory drugs［J］.Am.J.Med,1998,104(3A):2.

3 李可欣，史爱欣，王志宏，等．洛索洛芬钠片剂的人体相对生物利用度研究［J］．中国新药杂志，2003，12（6）：464-466.

4 缪海均，邓渝林，樊成辉，等．洛索洛芬钠在健康中国人体内的药代动力学研究［J］．第二军医大学学报，2004，25（5）：568-569.

5 张蓓蓓，张尊建，田媛，等．洛索洛芬钠缓释片在比格犬体内的药代动力学［J］．中国药科大学学报，2006，37（4）：333-336.

6 徐朱颜，潘国良．乐松治疗类风湿性关节炎42例疗效评价［J］．上海医药，1999，20（7）：26-27.

7 李胜光，崔鸿雁，郭军华，等．洛索洛芬治疗膝骨关节炎的临床评价［J］．中国新药杂志，2000，9（12：856-858）.

8 黄烽，张江林．洛索洛芬钠治疗强直性脊柱炎的疗效与安全性评价［J］．中国新药杂志，2002，11（11）：878-881.

9 施冶青，韩星海．洛索洛芬钠治疗膝骨关节炎的临床研究［J］．药学服务与研究，2004，4（1）：46-48.

10 童培建，章建华，陈俊杰，等．洛索洛芬钠治疗膝骨关节炎临床疗效观察．2005年浙江省骨科学术会议论文汇编［C］．浙江：浙江省医学会骨科学分会．2005：47-48.

11 俞永林，杨丰建，任志伟，等．洛索洛芬钠结合运动训练治疗膝骨关节炎关节功能改善分析［J］．复旦大学学报：医学版．2007，34（5）：753-756.

12 Singh G,Rosen D.NSAID-induced gastrointestinal complications［J］.The Aramis Perspective,1997,25(Suppl 51):8.

13 黄桂生．洛索洛芬诱发癫痫发作1例［J］．咸宁医学院学报，2001，15（2）：109.

14 刘宏．乐松口服引起颜面水肿1例［J］．保健医学杂志，2004，6（3）：145.

15 杨平，凌云．洛索洛芬引起肾衰1例［J］．中华医学杂志，2005，85（31）：2229.

(收稿日期：2008-08-11)