联合用药治疗消化性溃疡

[摘要] 分析近年来临床联合用药治疗消化性溃疡的情况，参考文献并评估临床联合用药利弊，从中选择最佳的治疗方案。三联疗法无论从疗效还是经济学角度考虑都是最佳方案，合理的联合用药对于治疗消化性溃疡值得推广。

[关键词] 联合用药；消化性溃疡；合理用药；幽门螺杆菌

[中图分类号] R573.1 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2012）12（c）-0018-02

消化性溃疡为临床常见病、多发病，其发病率约占总人口的10%～12%，除使用广泛的一些老药外，新药的品种及使用也日渐增多，选择用药的原则是缓解症状、促进溃疡愈合、预防复发和减少并发症。幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）为慢性胃炎的重要病因，而消化性溃疡是在慢性胃炎的基础上发生的[1]。Hp作为一种致病因子在消化性溃疡的形成和复发中起着重要作用，根据Hp是预防胃癌和消化性溃疡的重要步骤，需加用抗菌药治疗[2]。但没有任何单一的抗生素能够很有效地抗Hp，因此，抗生素与胃酸分泌抑制剂，如奥美拉唑和有机酸结合使用，取得了比较好的疗效。Hp仅对几种抗菌药物（如万古霉素、萘啶酸、三甲氧苄胺嘧啶和磺胺药）具有固有的耐药性。它对铋剂、四环素和羟氯苄青霉素等在胃腔内有活性的药物不产生耐药性。胃腔内的酸性可影响某些药物对Hp的有效性。把胃液的pH值从3.5提高到5.5，可使羟氨苄青霉素和红霉素的体外作用提高10倍以上。pH值较高时药物抗菌活性增加，这就是联合用药的原因[3]。下面介绍消化性溃疡的一些治疗方案：

1 铋剂+甲硝唑+四环素联用

这三种药物的联合使用可产生很高的细菌消灭率，特别是对甲硝唑敏感的Hp。由于此方案费用低、疗效好，所以是一个首选的治疗方案[3]。甲硝唑是Hp感染三药联合疗法的主要成份，一般Hp对甲硝唑很敏感，其经分泌到达胃液和唾液吸收后有效，活性与Hp关系不大。Hp对四环素也非常敏感，四环素主要抑制细菌蛋白质合成，也作用于胃局部和胃腔内；不宜用于孕妇和儿童，因为它可使发育中的牙齿永久染色。铋剂作用于胃局部，其作用是破坏细菌细胞壁的完整性，其能广泛地与抗生素配伍而根除Hp。因为它们的作用机制不同，具有互补效应。常用的铋剂有次水杨酸铋、次柠檬酸铋钾、胶体次枸橼酸铋、碱式硝酸铋等。Hosking SW等[4]研究用上述方案加奥美拉唑（20 mg，每天2次）治疗十二指肠溃疡愈合率为66%，这项研究证实Hp伴发的十二指肠溃疡在根除了Hp后，不必使用抗酸剂即可使其溃疡愈合，尽管加用奥美拉唑可迅速缓解疼痛，但其对溃疡愈合并无相加作用。

2 甲硝唑+羟氨苄青霉素+奥美拉唑（或兰索拉唑）联用

奥美拉唑和兰索拉唑可抑制胃酸分泌，这两个药物在体外对Hp有一定的直接作用，但在体内对Hp仅有抑制作用而不能根除。它们能提高胃内的pH值，使得与其合用的抗菌药物如羟氨苄青霉素发挥最佳作用。羟氨苄青霉素是对Hp有效的杀菌剂。奥美拉唑和羟氨苄青霉素合用有协同抗Hp作用，可快速根治Hp，促进溃疡愈合，并可显著减少溃疡病的复发[5]。史沛荣等[6]对比了奥美拉唑+羟氨苄青霉素两药联用，奥美拉唑+羟氨苄青霉素+甲硝唑三药联用根除Hp的效果，结果两药联用组Hp根除率为78.9%，三药联用组为86.4%，3、6、12个月随访患者，无一例复发。两种治疗方案一般副作用轻微，两药联用组副作用发生率较低。两种联用方案根除Hp均有效，尤其是两药联用不仅有效而且患者的耐受性良好。Heldenberg D等[7]报道三药联用可治儿童Hp性复发性腹痛。

3 次水杨酸铋凝胶+奥美拉唑+克拉红霉素联用

克拉红霉素是一种抑制细菌蛋白质合成的大环内酯抗生素，对酸稳定，吸收更好，对Hp更有效。与甲硝唑一样，单用克拉红霉素可产生耐药性。Forne M等[8]评价了短期次水杨酸铋凝胶联合奥美拉唑和克拉红霉素与奥美拉唑加克拉红霉素根除Hp和治愈十二指肠溃疡的效果，研究表明，三药联用的Hp根除率为80.6%，两药联用的根除率为50%。短期奥美拉唑（40 mg/d，连用8 d）、次水杨酸铋凝胶（120 mg，每日4次）和克拉红霉素（500 mg/12 h，连用7 d），对愈合十二指肠溃疡和根除Hp极为有效，本方案治疗顺应性甚好，副作用极少且轻微，表明次水杨酸铋凝胶决定性地增强奥美拉唑和克拉红霉素根除Hp的能力。

4 奥美拉唑+替硝唑+克拉红霉素联用

Jaup BH[9]研究表明，奥美拉唑+替硝唑+克拉红霉素这种新型三联方案治疗消化性溃疡和根除Hp取得了令人满意的疗效。奥美拉唑（20 mg，每日2次），克拉红霉素（250 mg，每日2次），替硝唑（500 mg，每日2次），上述三种药物均于进餐时服用，Hp根除率为93%。这种小剂量短程（1周）的三联方案对治愈消化性溃疡极为有效，药物一般耐受性极好，无明显不良反应，用药方便，而且价格低廉。

5 胶态次枸橼酸铋+阿莫西林（羟氨苄青霉素）联用

上述两药联用较单用疗效更佳，长疗程并不能提高清除率和降低复发率，大多主张4 WK联合用药方案。曾维政等[10]观察了80例患者，其中，消化性溃疡37例，慢性胃炎43例，结果两药联用Hp清除率为97%，单用次枸橼酸铋组Hp清除率为68%，单用阿莫西林组Hp清除率为65%，即两药联用对改善临床症状等方面较单用更为有效，对缩短用药时间、减少Hp抗药性及肠道菌群失调发生率是有裨益的。

6 法莫替丁+胶态枸橼酸铋（得乐冲剂）联用

法莫替丁为H2受体拮抗剂，有较强的抑酸作用，治疗十二指肠球部溃疡疗效确切，但一旦停药容易复发，远期复发率更高。胶态枸橼酸铋作为一种黏膜保护剂，已成功地用于治疗十二指肠溃疡，其没有抗酸作用，但能与溃疡或炎症组织的糖蛋白形成螯合键，产生不溶性的沉积物复盖在溃疡面上，从而防止胃蛋白酶和胃酸以及食物对溃疡组织的腐蚀，使受损组织得以自行恢复。胶态枸橼酸铋还有杀灭Hp的作用。孙素云等[11]研究证实，两药合用Hp清除率为82.3%，单用法莫替丁Hp清除率为23.3%，即联合使用法莫替丁与胶态枸橼酸铋，可提高溃疡的愈合率和降低远期的复发率。

7 麦滋林S颗粒（L-谷氨酰胺呱化酸钠颗粒）+西咪替丁联用

麦滋林S颗粒（L-谷氨酰胺呱化酸钠颗粒）为日本寿制药株式会社生产，用于治疗胃炎、消化性溃疡，其有抗炎、抗胃酸和抑制胃蛋白酶活性的作用，具有保护胃黏膜和抗溃疡以及增强内源性防御功能，是一种新型治疗溃疡的药物。西咪替丁为组胺H2受体阻断剂，治疗十二肠球部溃疡疗效显著，但其复发率高，副作用多，是临床经常遇到的问题。常培莉等[12]研究表明，两药合用总有效率为98.7%，单用西咪替丁总有效率为94.7%，经3～6个月治疗后，胃镜检查发现临床症状复况，两药合用复发率为10.80%，单用西咪替丁复发率为30.26%，可见麦滋林S颗粒（L-谷氨酰胺呱化酸钠颗粒）可降低溃疡复发率。

8 抑酸药+胸腺蛋白

胸腺蛋白主要成分是从动物胸腺中提取的蛋白类生物活性物质，它可以直接促进胃肠黏膜上皮细胞、成纤维细胞的再修复，增加胃黏膜细胞H+-K+-ATP酶的活力，提高胃黏膜对Hp毒素的抵抗。应光荣等[13]对41例消化性溃疡患者常规用药（奥美拉唑20 mg，po，qd；麦滋林0.67 g，po，tid）4周，对溃疡仍未愈合或溃疡复发的患者口服胸腺蛋白，治疗发现其愈合率可达74%，说明联合口服胸腺蛋白能促进溃疡愈合。

对Hp的抗菌治疗适用于所有已证明感染有该致病菌的消化道溃疡患者。首选治疗方案是铋剂、甲硝唑和四环素三药联合使用，第二个供选择的治疗方案是两种抗菌药与一种抗分泌药合用，即甲硝唑、羟氨苄青霉素或克拉红霉素，加H+-K+-ATP酶拮抗剂如奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑等。单用一种抗菌药，特别是羟氨苄青霉素，与奥美拉唑合用的效果较差，不予推荐。

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（收稿日期：2012-11-20 本文编辑：陈 俊）