提高丙戊酸钠产品质量的方法

摘 要：丙戊酸加盐酸酸化，再经过水洗到PH值在5.5以上。加氢氧化钠溶液调节PH值在8～9。加入甲苯脱水干燥，得到粗品丙戊酸钠。粗品丙戊酸钠加活性炭脱色，乙酸乙酯精制，得到符合英国药典2011版要求的丙戊酸钠成品。

关键词：丙戊酸钠 盐酸 甲苯 乙酸乙酯

丙戊酸钠（sodium valproate，1），化学名为2一丙基戊酸钠盐[1]，为一种不含氮的广谱抗癫痫药。对多种方法引起的惊厥，均有不同程度的对抗作用。对人的各型癫痫如对各型小发作、肌阵挛性癫痫、局限性发作、大发作和混合型癫痫均有效。口服吸收快而完全，主要分布在细胞外液，在血中大部分与血浆蛋白结合。多用于其它抗癫痫药无效的各型癫痫病人，尤以小发作为最佳。

丙戊酸钠常用的合成方法是以丙二酸二乙酯[2]为原料，经烷基化、水解、脱羧、成盐制得成品。我厂以丙二酸二乙酯为原料。目前使用的工艺为丙二酸二乙酯与1-溴丙烷在醇钠中反应生产2，2-二丙基丙二酸二乙酯；丙二酸二乙酯再在氢氧化钠的作用下水解，生成2，2-二丙基丙二酸；2，2-二丙基丙二酸加热，发生脱羧反应，生产丙戊酸粗酸；粗丙戊酸经精馏后得到精丙戊酸。精丙戊酸然后与氢氧化钠溶液发生反应，调节体系PH值到8～9，调节好PH值的丙戊酸钠溶液经过浓缩干燥得到成品丙戊酸钠。

反应方程式如下：

上述工艺流程得到的产品丙戊酸钠易出现产品醇中不溶物超标，产品浊度、色度较高的问题，导致产品合格率较低，严重制约生产，给生产组织带来很大困扰。

针对产品醇中不溶物做以下处理

产品醇中不溶物通过过滤得到固体，对固体进行分析，该固体为无机物。追踪产品醇中不溶物的固体，其来源于丙戊酸中。对丙戊酸进行处理。

技术1方案：取两个500ml的烧瓶编号A和B，在A和B中各自加入丙戊酸200g、自来水200g。在A中使用盐酸调整丙戊酸下层水层PH值到1，在B中使用硫酸调整丙戊酸下层水层PH值到1。分别搅拌、静置、分掉水层，然后用分别用纯化水（丙戊酸：自来水=1：1）、纯化水（丙戊酸：纯化水=2：1）洗涤丙戊酸（洗涤水PH值在5.5以上）；经过处理后的精酸与氢氧化钠水溶液发生中和反应，调节PH值在8～9；中和后的丙戊酸钠溶液经过脱水干燥得到丙戊酸钠固体，检测其醇中不溶物，A和B样品都符合英国药典2011版要求。

针对产品浊度、色度较高做以下处理

产品浊度的检测方法是取1g丙戊酸钠溶入10ml水中，和浊度对照品进行比较。该丙戊酸钠液体发白，有不溶于水的物质，而且颜色发黄。不符合英国药典2011版要求。

技术2方案：

取两个500ml的烧瓶编号A和B，在A和B中各自加入经过盐酸处理过的丙戊酸30g，在搅拌状态下缓慢滴加30%氢氧化钠溶液，调PH值到8～9，注意不得有沉淀。在编号A烧瓶中加入甲苯300g，在编号B烧瓶中加入二氯乙烷300g。升温脱水，放置，冷却，自然析晶，抽滤，干燥，得粗品丙戊酸钠。粗品丙戊酸钠检测，经甲苯处理后的丙戊酸钠浊度符合英国药典2011版要求，而二氯乙烷处理后的丙戊酸钠浊度不符合英国药典2011版要求。

丙戊酸钠粗品：乙酸乙酯=1：4，回流溶解，加入活性炭，活性炭：粗品丙戊酸钠=2：100，热过滤。滤液，冷却，自然析晶，抽滤，干燥，得丙戊酸钠成品[3]。

经过方案1和方案2两步处理， 丙戊酸经过盐酸处理后，做成丙戊酸钠溶液，再经过甲苯和活性炭处理，乙酸乙酯精制，得到的丙戊酸钠符合英国药典2011版要求。

参考文献

[1]王学勤，田永广.丙戊酸钠合成新工艺[J].中国医药工业杂志，1999，30（9）：389—390.

[2]湖南医药工业研究所：中国医药工业杂志1978，（l）：34

[3]曲迪.实验室合成丙戊酸钠条件的探索[J].山东化工.2012.41（3）：30—31，35

作者简介：韩涛（1984.12～）：男（汉族） 山东东明人，山东方明药业集团股份有限公司技术主任 ，工程师， 长期从事生产技术管理与药物中间体研发工作。