吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的疗效观察

[摘要] 目的：观察吉西他滨联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的临床疗效和不良反应。方法：吉西他滨1 000 mg/m2，1、8 d；卡培他滨2 500 mg/（m2・d），分2次口服，第1～14天，21 d为1个周期。所有患者均接受至少2个周期的化疗。结果：48例患者入组均可评价疗效，CR率为12.5%（6/48），PR率为29.2%（14/48），SD率为20.8%（10/48），PD率为37.5%（18/48）。有效率为41.7%（20/48），临床获益率为62.5%（30/48）。中位随访期10个月，中位TTP 7个月，中位OS 9.5个月，1年生存率为66.7%。主要不良反应为骨髓毒性及手足综合征，Ⅲ度及Ⅳ度白细胞减少为22.9%（11/48），Ⅲ度及Ⅳ度血小板减少为18.8%（9/48）。手足综合征发生率为70.8%，其中，Ⅲ度及Ⅳ度手足综合征发生率为16.7%（8/48）。结论：吉西他滨联合卡培他滨方案治疗蒽环类和紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌有较好的疗效，患者耐受性好，值得临床进一步研究。

[关键词] 转移性乳腺癌；化疗；吉西他滨；卡培他滨

[中图分类号] R737.9 [文献标识码]A[文章编号]1674-4721（2011）02（b）-026-03

Clinical experience of gemcitabine combined with capecitabine in treating patients with advanced metastatic breast cancer

FU Jing, SHI Shuzhen

(Dalian Tumor Hospital, Liaoning Province, Dalian116031,China)

[Abstract] Objective: To observe the efficacy and toxicity of the combination of gemcitabine and capecitabine in the treatment of anthracycline and taxane-resistant advanced metastatic breast cancer (MBC) patients. Methods: 48 patients with advanced MBC failed to previous chemotherapy with anthracycline and taxane were enrolled into the study. The patients received gemcitabine 1 000 mg/m2 on days 1, 8, and capecitabine 2 500 mg/(m2・d), bid, on day 1-14, with 21 days as a cycle. Each patient received at least two cycles. Results: Of the 48 patients, 6 cases got complete response, 14 cases got partial response, 10 cases had stable disease，and 18 cases had progressive disease，with the overall response rate was 41.7%(20/48), the clinical benefit rate was 62.5%(30/48). With a median follow-up of 10 months. The median TTP was 7 months. The median OS was 9.5 months. The 1 year survival rate was 66.7%. The main toxic reactions were myelosuppression and hand-foot syndrome, leukopenia (incidence of 22.9% for gradeⅢ+Ⅳ) and hand-foot syndrome (incidence of 70.8%, incidence of 16.7% for gradeⅢ+Ⅳ). Conclusion: The combination of gemcitabine and capecitabine is active in the treatment of anthracycline and taxane- resistant advanced MBC with acceptable toxicity, and may be an effective salvage therapy.

[Key words] Metastatic breast cancer; Chemotherapy; Gemcitabine; Capecitabine

乳腺癌是妇女常见的一种恶性肿瘤，目前占女性死因的第一位，术后复发转移的患者为数不少。有报道即使是Ⅰ期乳腺癌患者，最终有20%死于本病。化疗在乳腺癌的综合治疗模式中有着重要的作用，目前含蒽环类或紫杉类药物的化疗方案是治疗转移性乳腺癌最有效的一线治疗，但临床上仍有20%～30%的患者产生耐药，对于一线治疗失败目前还没有标准的二线化疗方案。吉西他滨是核苷酸还原酶抑制剂，卡培他滨是氟尿嘧啶类口服抗癌药，均对治疗转移性乳腺癌有一定疗效。国外研究表明吉西他滨与卡培他滨具有协同作用。因此，笔者观察了吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌的疗效。回顾性分析本院2008年1月～2009年6月应用吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌48例，结果报道如下：

1 资料与方法

1.1一般资料

全组48例，均为女性；年龄32～70岁，中位年龄52岁；所有患者符合以下入组条件：均经病理组织学检查证实为乳腺癌，其中，浸润性导管癌45例，浸润性小叶癌3例；至少有1个可测量病灶；功能状态：ECOG，0-1；所有患者至少接受含蒽环类和紫杉类药物的方案化疗2个周期，1年内病情进展；既往均未使用过吉西他滨和卡培他滨；末次化疗后时间超过1个月，允许既往用过放疗和内分泌治疗；预计生存时间大于3个月，WBC>4.0×109/L，PLT>100×109/L；肝肾功能、心电图正常；所有患者均签署治疗同意书。入组患者中，绝经前35例，绝经后13例；ER阳性15例，阴性33例；HER-2阳性27例，阴性21例。转移部位：淋巴结转移28例，肺转移15例，骨转移9例，皮肤及皮下转移5例，胸膜转移6例，肝转移5例；转移病灶数目：1个病灶32例，2个病灶12例，≥3个病灶4例。

1.2治疗方法

吉西他滨1 000 mg/m2，1、8 d，卡培他滨2 500 mg/(m2・d)，分2次口服，第1～14天。21 d为1个疗程。所有患者均接受至少2个周期的化疗。

1.3 疗效及毒性评价

根据RECIST1.1标准评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD），有效率为CR+PR，临床获益率为CR+PR+SD>6个月。毒性评价按WHO化疗药毒性评价标准。疾病进展时间（time to progression，TTP）是指患者从开始化疗至出现病情进展的时间。总生存（overall survival，OS）时间指从化疗开始至死亡或末次随诊时间，仍生存病例计算至随访截止日期。每周复查肝肾功能、心电图及1～2次血常规。客观疗效的评价在每2个周期后根据体格检查和放射学诊断[胸片和(或)CT/MRI]结果进行。

1.4统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件包处理数据。生存分析采用Kapkan-Merier法。

2结果

2.1近期疗效

48例患者均可评价疗效,所有患者均接受了2个或2个以上周期的化疗，共计完成了216个周期的化疗，平均每例患者4.5个周期，中位治疗5（2～8）个周期，48例患者入组，CR率为12.5% (6/48)，PR率为29.2%（14/48），SD率为20.8%（10/48），PD率为37.5%（18/48）。有效率为41.7%（20/48），临床获益率为62.5%(30/48)。见表1。其中单纯淋巴结转移的有效率和临床获益率最好，分别为46.4%和67.9%，其次是肺转移，其有效率和临床获益率分别为40.0%和66.7%，而肝转移的有效率和临床获益率最差，分别为20.0%和40.0%，与肺脏、淋巴结转移病灶相比胸膜、骨转移病灶的有效率相对较低(33.3%、22.2%)。

2.2远期疗效

48例患者的中位随访期10（3～18）个月，至末次随访有32例患者生存。中位TTP 7个月，中位OS 9.5个月，1年生存率为66.7%。最后生存期继续随访中。

2.3不良反应

主要毒副反应为骨髓抑制及手足综合征，白细胞减少发生率为75.0%，其中，Ⅲ度及Ⅳ度白细胞减少为22.9%（11/48），血小板减少发生率为72.9%，其中，Ⅲ度及Ⅳ度血小板减少为18.8%（9/48）。手足综合征发生率为70.8%，其中，Ⅲ度及Ⅳ度手足综合症发生率为16.7%（8/48）。非血液毒性反应较轻，主要表现为Ⅰ～Ⅱ度消化道反应等。见表2。上述毒副反应，患者经过1～2周休息，对症治疗后均能恢复正常。

3讨论

化疗在晚期转移性乳腺癌的综合治疗模式中起着重要的作用，蒽环类和紫杉类药物联合的AT方案是目前最有效的一线化疗方案[1]，但是仍有近50%患者治疗后复发转移。对于蒽环类和紫杉类药物化疗均失败的转移性乳腺癌患者，多数仍可行二线化疗，但是没有标准的二线化疗方案。目前临床上常用的治疗药物有卡培他滨、吉西他滨、长春瑞滨、铂类等，且联合治疗可能优于单药[2]。

吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于S期细胞。在一定条件下，也可以阻止G1期向S期进展。吉西他滨通过抑制核苷酸还原酶，竞争性地抑制DNA链的延长，从而导致DNA链合成停止，进而DNA断裂、细胞死亡[3]。另外，吉西他滨还能阻止RNA的合成[4]。肿瘤动物模型研究中发现吉西他滨能抑制晚期恶性肿瘤细胞的增殖，在治疗实体瘤中具有独特的活性。多项临床研究证实吉西他滨对乳腺癌具有良好的抗肿瘤效果。吉西他滨单药一线有效率为37%，二线为26%，而三线为13%[5]。对蒽环类或紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌患者，吉西他滨的有效率达29%，中位疾病进展时间为2~9个月[6]。

卡培他滨是氟尿嘧啶类口服抗癌药，以原药的形式经肠道吸收，在肿瘤组织中经肿瘤相关性血管因子胸腺磷酸化酶催化，转化为FU。动物模型表明，给予卡培他滨后，肿瘤组织内FU的浓度是血浆内浓度的127倍，既提高了疗效又降低了FU的全身毒性。Talbot DC等[7]报道对蒽环类及紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌患者，卡培他滨单药的有效率为20%～40%。Fumoleau P等[8]报道对126例蒽环类及紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌患者，卡培他滨单药治疗有效率为28%。因具有不同于蒽环类或紫杉类药物的作用机制, 吉西他滨和卡培他滨联合具有协同作用。Andres R等[9]报道吉西他滨联合卡培他滨治疗蒽环类及紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌有效率为62.2%。

本组研究48例患者均为晚期,都是紫杉类和蒽环类药物化疗后失败，入组时已属于二线及二线以上治疗,使用吉西他滨联合卡培他滨方案的治疗结果为有效率为41.7%（20/48），临床获益率为62.5%（30/48）。中位TTP 7个月，中位OS 9.5个月，1年生存率为66.7%。不良反应发生率较低，可以耐受，生活质量未出现明显降低。

综上所述，吉西他滨联合卡培他滨方案作为蒽环类和紫杉类化疗失败的转移性乳腺癌的解救方案，显示出极好的疗效，且不良反应可以耐受，为这类患者带来了新的希望。提供了有效的解救治疗途径，值得临床进一步研究。

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[8]Fumoleau P, Largillier R, Clippe C,et al. Multicentre, phaseⅡstudy evaluating capecitabine monotherapy in patients with anthracycline and taxane pretreated metastatic breastcancer[J].Eur J Cancer,2004,40(4):536-542.

[9]Andres R,Mayordomo JI,Moiseyenko V, et al. capecitabine plus Gemcit-abine is an active combination for patients with metastatic breast cancer reracry to anthracyclines and taxanes[J].Jclin Oncol, 2002,20(12):2812-2823.

（收稿日期：2010-12-13）