PPARγ在动脉粥样硬化中的研究进展

【摘要】动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是动脉硬化中最常见而重要的类型,动脉粥样硬化的病因目前尚不清楚,可能与多种因素有关。过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferators activated receptors,ppars)是一类由配体激活的核转录因子,属核激素受体(nuclear hormone receptor)超家族成员。本文对有关PPARγ的组织细胞分布、在动脉粥样硬化作用及其可能的机制之最新研究进展作一综述。

【关键词】PPARγ;动脉粥样硬化;研究进展

【中图分类号】R541 【文献标识码】A 【文章编号】1006-1959(2009)10-0279-02

动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是动脉硬化中最常见而重要的类型,常导致管腔闭塞或管壁破裂出血等严重后果。AS是老年人最常见的疾病之一,在我国60岁以上人群中发病率高达79.9%。广泛接受的病因是高脂血症,但其如何引起动脉粥样硬化尚不十分明确。对动脉粥样硬化病因学的研究对其防止具有重要的意义。

过氧化物酶体增生物激活受体(peroxisome proliferators activated receptors,PPARs)是一类由配体激活的核转录因子,属核激素受体(nuclear hormone receptor)超家族成员。PPARs有三种异构体:PPARα、PPARβ/δ和PPARγ,在巨噬细胞、树突细胞、T细胞、B细胞内等广泛表达。PPARγ作为其中的亚型之一,具有多种生物学效应:可促进脂肪细胞分化和脂肪生成;增强机体对胰岛素的敏感性;调节体内糖平衡;影响肿瘤生长;对心血管产生保护效应等。近年发现,PPARs,尤其是PPARγ,在调节炎症中也具有重要作用。本文对有关PPARγ的组织细胞分布、在动脉粥样硬化作用及其可能的机制之最新研究进展作一综述。

1 PPARγ的家族成员及其分布

PPARγ是PPARs家族三成员之一,由于启动子的差异,PPARγ至少有四个亚型:PPARγ1,PPARγ2,PPARγ3和PPARγ4。最初发现PPARγ高度表达于脂肪细胞中,参与脂质的形成、存储、脂肪细胞分化和糖稳态的调节。其中PPARγ2的组织分布比较局限,除脂肪细胞外,其他细胞中几乎无法测到,而PPARγ1则分布广泛,除脂肪细胞外,在肝、骨骼肌、心肌、肾近端小管、结肠、骨髓等组织细胞中均有不同程度的表达。PPARγ3也可以分布于多种组织,如巨噬细胞、脂肪细胞、结肠等。而目前对于PPARγ4则所知甚少。最近发现,几乎所有参与动脉粥样硬化形成的血管壁细胞:血管内皮细胞(VEC)、血管平滑肌细胞(VSMC)、单核巨噬细胞(Mo/Mφ)等均可表达PPARγ2,虽然在正常血管壁细胞中表达微弱,但在人或动物动脉粥样硬化斑块或损伤再狭新内膜形成中,可以高亲和力表达,且越是早期动脉粥样硬化斑块(Ⅰ、Ⅱ期),其表达频率或密度越高。

2 PPARγ与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种复杂的血管炎性疾病,开始时血浆内的低密度脂蛋白在血管内皮下聚集并被氧化,导致内皮细胞活化,并聚集循环血中的单核细胞和淋巴细胞(主要是T细胞)于血管内皮下。进入内皮下的单核细胞进一步分化为巨噬细胞,通过清道夫受体吞噬修饰过的低密度脂蛋白而成为泡沫细胞。被活化的血管平滑肌细胞增殖并从中膜迁移出来形成新生内膜。所有被活化的细胞都可以释放促炎细胞因子,导致慢性炎症和斑块的不稳定性,并进一步发展为斑块破裂和急性栓塞,引发心肌梗死和脑卒中。

PPARγ和冠状动脉粥样硬化之间的联系是多方面的,可能是通过对内皮功能的保护、对脂肪细胞分化和脂质代谢的影响、抑制平滑肌细胞的增殖和迁移、对炎性趋化因子的作用以及稳定斑块的功能来发挥作用的。

2.1 PPARγ具有保护内皮细胞的功能:内皮细胞是血液和血管壁之间的屏障层,众所周知,动脉粥样硬化斑块形成和成熟的关键步骤之一,就是内皮细胞的活化,其活化的标志是细胞粘附分子的表达、促凝状态以及异常的血管反应性。研究表明PPARγ激动剂能逆转血管紧张素Ⅱ所致的内皮功能不全,并降低血管炎症反应的标志物。在非糖尿病的冠心病病人中用罗格列酮治疗12周,可明显降低血清E-选择素、vonwillcbrand因子、C2反应蛋白以及纤维蛋白原的含量。

2.2 PPARγ与As斑块的稳定性有关:AS斑块破裂与巨噬细胞分泌的金属基质蛋白酶(MMP)相关。研究发现巨噬细胞PPARγ的表达呈剂量依赖地抑制MMP-9的明胶分解活性,从而减少了细胞外基质中弹性蛋白的破坏程度。巨噬细胞PPARγ的表达呈剂量依赖地抑制MMP-9的明胶分解活性,可能是通过NO途径介导,从而加深了细胞外基质中弹性蛋白的破坏程度,这些基质具有稳定斑块的作用,有助于防止AS斑块破裂。细胞凋亡在不稳定斑块形成中的作用日益受到重视。由于纤维帽破裂的主要原因是平滑肌细胞减少及细胞外基质的减少,因而平滑肌细胞的凋亡被认为是斑块去稳定性的重要因素。平滑肌细胞凋亡使细胞外基质的分泌减少,纤维帽变薄,易于破裂。研究表明PPARγ可诱导血管平滑肌细胞发生凋亡。PPARγ激动剂匹格列酮通过转录生长因子-β l、α以及依赖磷酸化Smad2诱导血管平滑肌凋亡。

2.3 PPARγ在细胞内脂质积聚过程中也具有重要作用:有关资料显示PPARγ可以直接作用于局部血管壁,促进泡沫细胞的形成,它能激活自由脂肪酸转移到脂肪细胞内,诱导脂肪细胞肥大增生,PPARγ表达在成纤维细胞和成肌细胞中也可以使他们分化成脂肪细胞。

3 小结

PPARγ基因表达的差异、基因的多态性等遗传性因素可能是动脉粥样硬化发生、发展及预后的影响因子,对PPARγ基因进行多态性的分析或表达调控的研究,将为临床诊断、治疗药物的选用、高风险因子干预提供依据。

作者单位:116013 辽宁大连疗养院