化妆品美白添加剂的研究现状

据不完全统计，到2015年，全球皮肤美白市场规模将达到70亿欧元，全球40%的人群在使用皮肤美白产品。其中美白产品的主要消费者分布于亚洲及中东地区，而针对于亚洲最大的皮肤美白市场来说，到2012年美白市场规模已达到14亿欧元。近年来，日本各化妆品公司尤其日本的5大化妆品公司（资生堂、花王、钟纺、高丝、波拉）仍在不断投入大量的资金来研究、开发新的美白产品。在韩国，皮肤美白型化妆品约占化妆品行业总市场份额的50%，其销售量每年大约为150万美元，由于美白型化妆品的有效成分为各种美白剂，因此韩国皮肤美白剂的开发及市场销售也相当可观。据市场分析，80%的亚洲女性对美白表现出强烈的渴望，在中国香港、马来西亚、菲律宾和韩国，每10位女性就有4位在使用美白产品。因此，明亮均匀肤色已成为女性关注的焦点，越来越多的人群渴望拥有健康的肌肤。

中国美白淡斑文化有着悠久的历史，最早见于隋朝・巢元方的《诸病源候论》，其中有关"面皮干"的描述极为详实。但我国由于受近代科技发展水平的限制，使得真正在生物理论上对美白剂的研究仍处于起步阶段，近年来由于国民经济的飞速发展，人们生活质量的极大提高，公众对美白化妆品的需求每年成倍地增长，对皮肤美白基础理论的研究也日益显示出重要性。

黑色素形成机理

皮肤的颜色取决于黑色素的含量及分布。在皮肤表皮基底层存在黑素细胞，黑素细胞属腺细胞，表面呈树状突起，一直延伸至四周的角质细胞，树状突起以一定的比例与角质形成细胞构成一个表皮黑素单位。在表皮黑素单位中，黑素细胞与角质形成细胞之间互相影响，尤其是角质形成细胞可通过接触及分泌碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、内皮素（ET一1）、神经细胞生长因子（NGF）、白介素1（IL一1）、白介素6（IL一6）、肿瘤坏死因子（TNF）等对黑素细胞的形态、结构和功能产生明显影响。角质细胞细胞质中含黑素小体，内含酪氨酸酶（Tyrosinase， TYR），受紫外线、情绪、压力等因素刺激，TYR得以活化并在O2的帮助下与血液中的酪氨酸（Tyrosine，Tyr）发生反应产生灰色的多巴（DOPA），继而生成黑灰色的多巴醌（DQ），又通过不同途径进一步氧化催化、聚合形成黑色素颗粒，其在细胞代谢的层层推动下，被转移至肌肤表层，不能被及时代谢，于是使皮肤发黑或者逐渐积累、沉淀，形成色斑，具体合成途径如图1。

如图1可明确皮肤黑色素合成的主要步骤为：酪氨酸的摄取及分布，酪氨酸酶、多巴色素互变酶（TRP-2）、二羟基吲哚酸 （DHICA）、氧化酶（TRP-1）的合成及活性，黑素体储存黑色素及通过黑素细胞树突将黑色素颗粒转运到角朊细胞，角朊细胞中的黑色素颗粒随表皮细胞移动，伴随角质层的脱落而排出。

主流美白产品机理

1. 抑制酪氨酸酶活性

酪氨酸酶在黑色素形成过程中主要限速酶。通过抑制酪氨酸酶的活性，则可以有效抑制黑色素的生成。从酪氨酸向多巴转化和多巴向多巴醌转化过程中，都是由酪氨酸酶催化进行的，酪氨酸酶直接控制着黑色素合成的起始及速度，决定了后续步骤是否能够进行下去。当各种因素作用于酪氨酸酶使其活性升高时，黑色素合成增多，当酪氨酸酶活性被抑制时，黑色素合成减少。

当前化妆品市场上的美白产品，几乎绝大多数以酪氨酸酶抑制剂为主。依据抑制机理的不同，可将该类化合物分为两类：一是酪氨酸酶的破坏型抑制；就是寻求某种美白剂，使该美白剂直接对酪氨酸酶进行修饰、改性，使之失去对黑色素前体―酪氨酸的作用，从而达到抑制黑色素形成的目的。二是酪氨酸酶的非破坏型抑制。即不对酪氨酸酶本身进行修饰、改性，而是通过抑制酪氨酸酶的合成或取代酪氨酸酶的作用底物，从而达到抑制黑色素形成的目的。常用的酪氨酸酶抑制剂有：熊果苷能够在不具备黑色素细胞毒性的浓度范围内抑制酪氨酸酶的活性，阻断多巴的合成，从而抑制黑色素的生成；黄芩、虎杖和地榆等中草药提取物能不同程度地抑制细胞增殖，对细胞内酪氨酸酶活性有明显抑制作用，能明显减少细胞内黑色素的含量。

2. 抑制酪氨酸酶糖化

酪氨酸酶从内质网出来到达高尔基体进行糖化加工， 然后依次经过高尔基体顺面、高尔基体反面、反面高尔基网， 由运转囊泡携带经过早期内质体，到达黑素小体。抑制酪氨酸酶的糖化作用，可使得酪氨酸酶无法从内网运送到黑素小体内，如氨基葡萄糖、软骨糖氨和衣霉素等。

3. 还原黑色素

阻断二羟基吲哚（DHI）聚合为黑色素。近年来，此类典型的抑制剂维生素C （Ascorbic acid），又称为抗坏血酸，是著名的抗氧化剂，其能将多巴醌还原为多巴，阻断黑色素生成的氧化链，从而抑制黑色素的形成。

维生素C溶于水，皮肤吸收性差，在空气中极不稳定，易氧化变色。因此，其衍生物是化妆品美白剂的研究重点，常用的有维生素C磷酯镁、维生素C棕榈酸酯等。

4. 抑制黑色素颗粒转移至角朊细胞

维A酸、烟酰胺、大豆胰蛋白酶抑制剂（STI）等可抑制黑色素颗粒转移至角质形成细胞，减少色素沉着。低聚原花青素是纯天然、水溶性的，可将黑色素的邻苯二醌结构还原成酚型结构，使色素褪色；可抑制因蛋白质氨基和核酸氨基发生的美拉德反应，从而抑制了脂褐素的形成；可与维生素Vc或VE之间起协同效应。低聚原花青素的这些特征使其在美白化妆品中占有重要地位。

5.加速角朊细胞中黑色素向角质层转移；软化角质层和加速角质层脱落

亚油酸、低浓度的α-羟酸（酸奶中的乳酸、甘蔗汁中的羟乙酸等）能促进角质细胞脱落，基底层细胞的更新，重塑表皮并减少色素沉积。

烟酰胺能降低黑色素向表皮细胞转移，同时调节表皮细胞向皮肤表面移动，加快含黑色素较多的细胞的脱落。而竹叶提取物能促进表皮细胞增殖，从源头保证及时补充脱落的表皮细胞，移动过程中还会合成强化皮肤功能的屏障脂质，提高皮肤保湿性。

6. 抑制内皮素与黑色素受体结合

内皮素拮抗剂通过竞争性抑制内皮素和黑色素细胞膜受体的结合，使得因紫外辐射产生的黑色素细胞减少。

由于内皮素拮抗剂作为新型美白剂的研究尚处于起步阶段，因此相关研究报道较少，但由于其高效、快速、安全的美白作用，有文献报道该类抑制剂的抑制速度是一般酪氨酸酶抑制剂的4倍，因此对其研究将越来越被人们所重视。

新型美白剂的开发

1.四肽PKEK （Pro-Lys-Glu-Lys）

通过体内外研究，四肽PKEK （Pro-LysGlu-Lys）具有使皮肤变白的功效。通过作用于人角质形成细胞可显著降低UVB诱导的白介素IL-6，IL-8和TNF-α的mRNA表达，最重要是可降低POMC基因的表达。27名日本妇女每日两次于脸部涂抹只含有SAP和PKEK+SAP两种样品，8周后PKEK+SAP样品可大幅度减少面部皮肤色素沉着。因为PKEK可减少UVB诱导的皮肤色素沉着。

2. 十一碳烯酰基二肽衍生物

十一碳烯酰基二肽衍生物具有美白功效，其可作为α-促黑素细胞激素（α-MSH）的受体MC1R的拮抗剂，抑制细胞中黑色素生成。传统的MC1R拮抗剂具有美白作用同时，可引起皮肤炎症反应。十一碳烯酰基二肽衍生物不但不会引起炎症反应，还可抑制由紫外线引起的炎症反应。另外，还可以抑制内皮素的刺激，由于十一碳烯酰基二肽衍生物可抑制下游MC1R和内皮素B型受体的交叉反应，且抑制此反应对人体无毒害。

3. 鸡蛋壳膜水解物（ESMH）

文献报道，将鸡蛋壳膜水解物（ESMH）进行美白肌肤，促进伤口愈合，和防紫外线的功效检测。将ESMH纯化为三组分子量（组分I：馏分ESMH II：3 kDa的10kDa的ESMH，第三组分：在下面的3kDa ESMH的10kDa以上）。其结果是，所有的ESMHs均显示超过90%的蛋白质含量。HaCaT细胞伤口愈合实验表明，组分I略优于其它。在实验中，通过抑制酪氨酸酶和L-3，A-二羟基苯丙氨酸（L-DOPA）氧化来验证的L-DOPA的美白效果，所有ESMH组分与熊果苷具有相似美白功效。在B16-F1黑色素瘤细胞中抑制黑色素的生成，组分I显示出较高的抑制效果。保护皮肤免受紫外线中，使用HaCaT细胞在实验进行测定，所有的组分速度比对照细胞呈现较高的活力。总之，这项研究证实，ESMHs的皮肤美白、伤口愈合、防紫外线等效果取决于样品分子量。

小结

目前，市场上美白剂的机理仍然是黑色素合成过程中的各个环节的传统抑制途径，这与3～5年前基本相似，但在原料使用上不断寻求突破，无论是合成美白剂还是天然美白剂，特点就是在保证功效的前提下规避经典美白剂的副作用，如不稳定性、刺激性等。国内在美白剂的研究与开发上明显落后于美、日、欧，在新品开发上基本是跟着国外公司走，有关新品美白活性剂的专利很少。只有加大美白剂研究，并开发新型美白剂产品，才可能改变目前国外品牌主导中国美白市场的局面。

参考文献：

[1] Krasagakis K，Garbe C，Eberle J.Tumour necrosis factors and severaI interleukins inhibt the Growth and modulate the antigen expression of normal human melanocytes in vitro [J]. Arch Dematol Res，1995，287（3―4）：259―265.

[2] Swope V B，Nedrano E E，Snalara D.Long―term promliferation of human melanocytes is supported by the physiologic mitogens alpha-melanotropin，endothelin―l，and basicfibroblast growth factor[J].Exp Cell Res，1995，217（2）：452―459.

[3] YAMAGUCHIY， BRENNER M，HEARING VJ.The regulation of skin pigmentation[J]. J BoilChem， 2007， 282（38）： 27557-27561.

[4] 张建友，方艳燕，吴晓琴，等.天然活性美白化妆品研究现状及发展前景[J].精细化工， 2008， 25（1）： 72-76.

[5] 姜玉兰，朴惠善.甘草与桑叶等对皮肤美白作用的研究进展[J].时珍国医国药，2006，17（8）：1572―1 574.

[6] 鄢又玉，赵春芳，李三杰，余龙江. 美白护肤品作用机理及配方研发设计. 日用化学工艺，2009，39（6）：423-427.

[7] 林春梅，张小东，管洪义.美白化妆品原料的开发及其祛斑美白机制[J].职业与健康，2003，（8）：98―99.

[8] 段玉清，谢笔钧. 原花青素在化妆品领域的研究与开发现状. 香料香精化妆品，2002，（6）：23―26.[9] 邹鹏飞，刘志河，路万成，邵 茜，孙本平，胡素文. 肤色调控系统和美白产品设计. 日用化学品科学，2011，34（12）：13-15

[10] 傅国强，马鹏程，吴勤学.21 味中药乙醇提取物的超氧化物歧化酶样活性的研究[J].中国麻风皮肤病杂志，2006，22（2）：134-136.

[11] Sanchez-Ferrer A，Rodriguez-Lopez JN，Garcia-Canovas F，et al .Tyrosinase： acom prehensive review of it smechanism [J ]. BBA，1995，1247： 1-11

[12]Alessandra Marini， Mike Farwick， Susanne Grether-Beck，et al.Modulation of skin pigmentation by the tetrapeptide PKEK： in vitro and in vivo evidence for skin whitening effects[J].Experimental Dermatology， 21， 140-146 141

[13]UNDECENOYL DIPEPTIDE DERIVATIVES， AND S KIN WHITENING COSM E TI C COMPOSITION CONTAINING SAME

[14]Effects of Egg Shell Membrane Hydrolysates on Skin Whitening， Wound Healing， and UVProtection

[15]2013年德之馨北京研讨会手册