抗结核药物范文

抗结核药物篇1

抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性[1]。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势[2]。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”[3]。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就[4，5]。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度（MIC）是低的（

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP[7]，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300 mg 4 h后的峰值浓度仅为0.49 μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等[8]。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-1648 3 mg/kg的疗效明显优于RFP 10 mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一[9]认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效[10]。

3. 利福喷丁（rifapentine， DL473， RPE， RPT）：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等[11]报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4 h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT 500～600 mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效[12]。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟喹诺酮类（FQ）

第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星（ofloxacin， OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2 μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2 μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用[13]。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人[8]。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400 mg 2次/日。有人对22例单用OFLX 300 mg/d或800 mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好[6]。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800 mg/d，我院选择的经验剂量为300 mg 2次/日。

2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX， CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50%～70%，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星（levofloxacin， DR-3355， S-OFLX， LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78 μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1 μg/ml（MBC1 μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5 μg/ml（MBC是2 μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关[14]。

LVFX口服吸收迅速，服药后1 h血药浓度达3.27 μg/ml，达峰时间（1.05±0.17） h。服用LVFX 4 h后痰中药物浓度平均4.44 μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89 μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用[15]，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星 （sparfloxacin， AT-4140， SPFX） 与洛美沙星（lomefloxacin， LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25 μg/ml，MBC 0.5 μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX 50 mg/kg（仅相当于OFLX的1/6）就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400 mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200 mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4 mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400 mg 2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400 mg 1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。

5. 莫西沙星（moxifloxacin， MXFX， Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25 mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高[16]。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论[17]。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡嗪酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison[18]的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物[20]。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8 μg/ml。肌注7.5 mg/kg（相当于0.375 g/50 kg），1 h后平均血的峰浓度（Cmax）为21 μg/ml。美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15 mg/kg[6] ，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30 min后，肌肉注射60 min后）为35～45 μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomyces rimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用[19]。Bates[20]则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N；enviomycin，EVM）

结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1 g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N 1 g/d 14个月，未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫脲衍生物

较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6 μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5 μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩嗪类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪， clofazimine， CFM， B663）的研究最多[21]。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33 μg/ml。一般起始剂量为200～300 mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100 mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴[22]。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视[23]。

有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0 μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12 μg/ml），但仍在进一步研究之中[21]。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏[24]。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂[25]。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32 mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11 mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）[26]。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5 g后的血清峰值为18～22 mg/L，加用1 g丙磺舒后可上升至25～35 mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果[27]。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin， RXM， RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin， CAM， A-56268）和阿齐霉素（azithromycin， AZM， CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗[28]。

十、硝基咪唑类

近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3 μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量（ED50）为7.7 mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04（1.67～4.7）和4.81（3.5～6.69） mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80 mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9） d、（43.5±4.24） d和（61.3±3.9） d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻嗪类

吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6 μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特（Rifater，HRZ）和卫肺宁（Rifinah，HR），这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87%，高于单剂联合的78%；副作用前者为10.9%，低于后者的14.6%，但也有副作用以前者为高的报道；使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性[29]。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5 000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2 000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。

参考文献

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抗结核药物篇2

关键词：肺结核；抗结核药物；肝损害；药学监护

中图分类号：R575 文献标识码：A 文章编号：1006-1959（2017）14-0093-02

肺结核是由结核分枝杆菌侵及肺部引起的一种慢性传染病，临床最为常见。临床多表现为午后低热、盗汗、乏力、纳差、消瘦、女性月经失调等；呼吸道症状有咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、不同程度胸闷或呼吸困难[1-2]。肺结核有四种分型和三个分期，Ⅰ型为原发性肺结核，儿童多见；Ⅱ型为血液播散性肺结核，Ⅲ型为继发型肺结核，Ⅳ型为结核性胸膜炎，三个分期包括：进展期、好转期、稳定期[3-4]。为此本文就抗结核药物导致肝损害的药学监护进行研究探讨，以为临床寻找抗结核药物应用过程中有效降低肝损害的干预方法，具体内容如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取 2014年1 月～2015年6月我院接诊的初诊肺结核患者74例，将其随机分为对照组和研究组，每组各37例。对照组中男19例，女18例；年龄27～56岁，平均年龄（41.23±4.42）岁；Ⅰ型6例，Ⅱ型12例，Ⅲ型16例，Ⅳ型3例，均为进展期。研究组中男21例，女16例；年龄25～55岁，平均年龄（40.86±3.97）岁；Ⅰ型5例，Ⅱ型11例，Ⅲ型19例，Ⅳ型2例，均为进展期。两组患者包括性别、年龄、分型与分期等一般资料对比差异无统计学意义（P>0.05），研究具有可比性。

1.2纳入标准与排除标准[5-6]

1.2.1纳入标准 ①所有纳入患者均符合临床肺结核诊断标准且诊断明确；②所有纳入患者均为肺结核初诊者；③所有纳入患者均经X 线影像学检查、痰涂片或培养结核菌等辅助检查确诊；④所有纳入患者均知情本研究相关细节，自愿参加并签署知情同意书；⑤所有纳入患者入组前均未经过抗结核系统及规范药物治疗；⑥所有纳入患者精神状态良好，研究顺从性良好。

1.2.2排除标准 ①不符合临床诊断与纳入标准者；②原发性肝、肾功能异常者；③合并恶性肿瘤者；④精神状态异常者；⑤未能坚持完成研究中途退出者。

1.3方法

所有初诊患者均按照早期、适量、联合、规律、全程五项治疗原则，初治菌阳肺结核患者采用2H3R3Z3E3/4H3R3抗结核治疗方案，初治菌阴肺结核采用2H3R3Z3/4H3R3抗结核药物治疗方案。

1.3.1对照组 治疗期间给予结核病常规护理与用药指导。

1.3.2研究组 在对照组基础上给予药学监护。监护内容：

1.3.2.1药物知识教育 抗结核药物知识教育不单限于药师与患者，临床护理及医师也要加强并掌握抗结核药物相关知识，然后对每个患者及家属进行结核病防治知识、用药原则、不良反应、服药方法及时间等方面的教育指导，药理毒理教育由药师负责完成，相关护理如心理护理、饮食护理等由主管护士负责完成，用药指导与原则由医师完成。

1.3.2.2治疗期间加强疾病的监护 治疗过程中对患者肝、肾功能及各项生理指标进行定期检查和监测，用药前做痰涂片、抗酸菌检查，必要时进行药敏实验。用药后主要检测指标为AST/ALT和TBIL水平。综合评价患者治疗过程中肝功能的变化情况。

1.3.2.3治疗方案与治疗药物的制定 明确患者临床诊断，由专业药师与医生共同探讨并决定患者的治疗目标，综合药物治疗方案，对用药治疗过程患者的临床变化进行全面监测，对药物治疗做出综合评价， 最大限度地降低药物不良反应及有害的药物相互作用的发生率。

1.3.2.4治疗期间患者用药管理 建立患者用药档案，综合管理患者与所服用的药物，用药前由主管护士发放，保证患者安全、有效、按时用药。

1.3.2.5治疗期间患者用药后反应及处理措施监护 定期对患者肝功进行监测，当检测指标异常但监测值在正常值2倍以内时，给予患者临床密切观察；当监测值在正常值2～5倍水平时，给予患者进行保肝药物治疗；当监测值出现明显异常并伴有明显的黄疸、乏力、纳差、恶心、呕吐、腹胀、右上腹不适、黄疸、肝肿大等肝炎症状时，给予患者抗结核药物停服处理，并加强保肝治疗。当检测指标恢复正常值2倍以下，根据患者实际情况逐步恢复抗结核药物应用。

1.4观察指标及疗效评价

1.4.1药物肝损害的评价标准 排除原有肝胆疾病、病毒性肝炎以及其他诱因所致的肝损害，肝功检查丙氨酸转氨酶（ALT）和/或天门冬氨酸转氨酶（AST）大于正常上限2倍，伴或不伴血清胆红素（TBIL）升高[7-8]。

1.4.2损害程度分级标准 轻度：ALT>正常值上限2～5倍，BIL正常；中度：ALT>正常值上限5～10倍或ALT正常值上限2～5倍；重度：ALT>正常值上限10倍以上，和（或）TBIL>正常值上限5倍以上[9-10]。

1.5统计学方法

采用统计学软件SPSS19.0对研究数据进行统计学处理，计数资料采用百分比表示，用χ2检验；计量资料以（x±s）表示，用t检验，以P

2 结果

2.1两组患者肝损害发生情况

研究结果显示，两组患者应用抗结核药物治疗后，对照组患者肝损害发生时间明显早于研究组，两组肝损害发生时间对比，差异有显著的统计学差异（P

2.2两组患者损害程度分级

研究结果显示，对照组患者损害程度严重于研究组，两组比较，差异具有统计学意义（P

3 讨论

药物性肝损害是结核病正规药物治疗过程中最为常见的不良反应，是影响临床治疗效果的主要原因之一，因肝药物性损害导致治疗失败，甚至加重病情危及患者生命[11-13]。有临床研究[14]显示，在抗结核正规治疗的过程中发生药物肝损害的几率为2.5%～34.9%。临床积极的预防及治疗对患者临床治疗效果及恢复具有重大意义。

本文研究显示，两组患者应用抗结核药物治疗后，对照组患者肝损害发生时间明显早于研究组，两组肝损害发生时间对比，差异有显著的统计学差异（P

综上所述，药学监护应用于抗结核药物治疗患者中，能够有效降低患者肝损害的发生率及严重程度，明显延长肝损害的发生时间，应用效果显著，值得临床应用推广。

参考文献：

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抗结核药物篇3

抗结核药物分类

按作用效果与不良反应大小分类传统上,按作用效果与不良反应大小将抗结核药物分为二类,即一线和二线抗结核药物,异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素等因其疗效好、不良反应小归为一线抗结核药物,其余则归为二线抗结核药物。

按杀菌作用与抑菌作用分类Mitchison等根据抗结核药物作用分为杀菌药和抑菌药,异烟肼和利福平为全杀菌药物,而吡嗪酰胺和链霉素则为半杀菌药物,其余结核药物为抑菌药。

按作用和功能分类有根据抗结核药物的作用和功能分为3类,即早期杀菌作用的药物如异烟肼,灭菌作用的药物如利福平,防止耐药性产生的药物如异烟肼和利福平等。

WHO的抗结核药物组分类法在耐药结核病的化学治疗中,WHO在原有传统分类的基础上主要根据疗效、使用经验和药物分类将抗结核药物分为5组,这种分组法对耐药结核病化学治疗方案的设计十分有用。详见表1。

抗结核药物的组成及其临床应用

参考WHO抗结核药物5组分类法,结合我国的实际情况将抗结核药物进行如下分类。

一线口服抗结核药物 主要有以下几类。

异烟肼(Isoniazid,H) 是用于治疗敏感结核分枝杆菌所致结核病的一种主要药物。其耐药性最不稳定,即便在耐药情况下仍能具有一定的抗结核作用,并可延缓或防止结核分枝杆菌对其他抗结核药物产生耐药性,尤其是低浓度耐药情况下,仍可以作为耐药结核病化疗的可选择药物,但不能作为核心药物对待。Katiyar等最近研究结果显示,高剂量异烟肼[16~20 mg/(kg・日)]治疗耐多药结核病取得了良好的效果,其作用机制可能为对异烟肼低度耐药菌往往对丙硫异烟胺或乙硫异烟胺也耐药,而对异烟肼高度耐药菌却对丙硫异烟胺或乙硫异烟胺敏感,当高剂量异烟肼杀死低度耐药菌后,高度耐药菌也被丙硫异烟胺或乙硫异烟胺所杀灭。

吡嗪酰胺(Pyrazinamide,Z) 本品在体外抗结核活性很弱且受pH影响很大,酸性环境(pH≤5.6)增强其抗菌作用。本品在胞内的杀菌活性可因氟喹诺酮类药物的应用而得到加强,如果患者仅使用过标准的初、复治化疗方案,也就是说吡嗪酰胺的使用总疗程在4～5个月的话,仍然有用于耐药结核病的治疗价值。基于大多数耐多药结核病患者伴有肺部慢性炎症,吡嗪酰胺在炎症的酸性环境中可充分发挥作用的原理,推荐吡嗪酰胺在耐药结核病的治疗中全程使用。

乙胺丁醇(Ethambutol,E) 本品对结核分枝杆菌细胞壁的破壁作用有效地促进了其他药物进入细菌体内的速度,提升了胞内药物浓度,与其他一线抗结核药物有协同作用,即便是低浓度耐药,仍然可以选用。迄今未发现本品与其他抗结核药物有交叉耐药性。本品不宜用于

利福平(Rifampicin,R) 本品为脂溶性,故易进入细胞内杀灭其中的敏感细菌,对革兰阳性、阴性菌和结核分枝杆菌等均有抗菌活性。本品单独用于治疗结核病时可能迅速产生细菌耐药性,故必须与其他抗结核药合用。利福平耐药后的稳定性较强,且利福平药敏试验结果可靠性较高,因此,药敏试验结果若显示对利福平耐药则不宜考虑再用。

利福喷汀(Rft)和利福布汀(Rfb) Rft是长效利福霉素,其血浆半衰期达14～18小时,口服600 mg、900 mg和1 200 mg后Cmax值分别为12.2 μg/ml、14.6 μg/ml和18.6 μg/ml,AUC值分别为296 μg/(小时・ml)、410 μg/(小时・ml)和477 μg/(小时・ml),RPE的抗生素后效应(PAE)最长达104小时。因此,适合用于结核病的间歇治疗。Rfb对耐RFP结核分枝杆菌菌株有一定的抗菌活性,对NTM具有较强的抗菌作用。我国“十五攻关项目”研究结果显示,Rfb治疗耐多药肺结核取得了明显的疗效,患者耐受性和安全性较好。Rfb的最大优点是对肝脏细胞色素P 450-3A系统的诱导作用最弱,当HIV相关性结核病同时需要抗逆转录病毒治疗时,使用Rfb较Rfb具有很大的优越性。

注射用抗结核药物 主要有以下几类。

链霉素(Streptomycin,S) 耐药稳定性强,耐药后一般不考虑再用,但此时如果联合使用异烟肼或对氨水杨酸,结核分枝杆菌耐链霉素的稳定性可受到一定程度的影响,耐药性减弱。如果患者从未使用过注射用抗结核药物或对链霉素仍然敏感的话,建议首选链霉素。因为在注射用抗结核药物中,链霉素的抗结核活性是最强的。本品与丁胺卡那霉素和卷曲霉素具单向交叉耐药性,对丁胺卡那霉素或卷曲霉素耐药时使用链霉素无效。

卡那霉素(Km)和阿米卡星(Am) 为氨基糖苷类药物,通过破坏核糖体的功能而抑制结核分枝杆菌蛋白质合成,为杀菌药,对耐链霉素的结核菌仍然敏感。两者具完全交叉耐药性,但Amk对结核分枝杆菌的杀菌活性更强,而毒副反应低于前者,价格上两者并无大的差异。因此,在耐药结核病化疗中提倡首选阿米卡星。

卷曲霉素(Cm) 为环多肽类药物,其化学结构不同于氨基糖苷类,但抗菌机制类似,多肽的作用是抑制肽基―tRNA的转移和蛋白合成,为杀菌药,与氨基糖苷类没有交叉耐药性,对耐链霉素、卡那霉素或丁胺卡那霉素的结核分枝杆菌仍然敏感或部分敏感,是治疗耐药结核病的重要药物之一。但应注意其肾毒性和耳毒性以及电解质紊乱等。

氟喹诺酮类药物主要有以下几类。

莫西沙星(Moxifloxacin,Mfx)、左氧氟沙星(Levofloxacin,Lfx)和氧氟沙星(Ofloxacin,Ofx) 其作用机制为抑制结核分枝杆菌DNA旋转酶(拓扑异构酶)的A亚单位,该酶是细菌DNA复制的基础,为杀菌药。国内外多项研究结果已经肯定了氟喹诺酮类药物的抗结核作用,而且在巨噬细胞中与吡嗪酰胺有协同作用。在耐药结核病的化疗中,首推氧氟沙星、左氧氟沙星和莫西沙星,其抗结核作用强弱依次为:莫西沙星>左氧氟沙星>氧氟沙星。加替沙星可获得与莫西沙星相似的效果,但由于加替沙星对糖代谢影响较大,已将其从常规抗结核药物中除去。

近年来由于氟喹诺酮类药物的滥用,结核分枝杆菌对氟喹诺酮类药物的耐药程度越来越严重,明显影响了氟喹诺酮类药物的治疗效果,应引起重视。近期的国内外研究结果提示高代氟喹诺酮类药物对低代氟喹诺酮类药物耐药菌仍有一定的抗菌活性,因此在怀疑或药敏试验证实低代氟喹诺酮类药物耐药时,仍可考虑使用高代氟喹诺酮类药物,但此时不应将其视为耐药结核病化疗中的核心药物。

应用该类药物需注意 ①妊娠妇女禁用,

口服抑菌二线抗结核药物主要有以下几类。

乙硫异烟胺(Ethionamide,Eto)和丙硫异烟胺(Protionamid,Pto) 均属碳硫胺类药物,为异烟酸的衍生物,其作用机制还未完全明确,能抑制结核分枝杆菌分枝菌酸合成。两者药效相似,具有完全叉耐药性,可视为同一个药物,但不良反应以乙硫异烟胺略多。它们与氨硫脲部分交叉耐药。我国仅生产丙硫异烟胺。丙硫异烟胺在耐多药结核病化疗方案中常为一个基本的组成部分。

抗结核药物篇4

抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（<0.06μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC明显增高（0.25～16.0μg/ml）。此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。在MIC<0.5μg/ml的结核分支杆菌株，或许可把RBU考虑为中度敏感［6］。RBU的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于RFP，使之能够集中分布在巨噬细胞内而具有较强的活性。

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。

3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟喹诺酮类（FQ）

第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d，我院选择的经验剂量为300mg2次/日。

2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关［14］。

LVFX口服吸收迅速，服药后1h血药浓度达3.27μg/ml，达峰时间（1.05±0.17）h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。

5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论［17］。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡嗪酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison［18］的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物［20］。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg），1h后平均血的峰浓度（Cmax）为21μg/ml。美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg［6］，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30min后，肌肉注射60min后）为35～45μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomycesrimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用［19］。Bates［20］则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）

结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月，未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫脲衍生物

较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩嗪类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33μg/ml。一般起始剂量为200～300mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴［22］。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视［23］。

有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12μg/ml），但仍在进一步研究之中［21］。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂［25］。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齐霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。

十、硝基咪唑类

近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9）d、（43.5±4.24）d和（61.3±3.9）d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻嗪类

吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特（Rifater，HRZ）和卫肺宁（Rifinah，HR），这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87％，高于单剂联合的78％；副作用前者为10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者为高的报道；使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。

参考文献

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2.MedicalResearchCouncil.Thetreatmentofpulmonarytuberculosiswithisoniazid，aninterimreporttotheMedicalResearchCouncilbytheirTuberculosisChemotherapyTrialsCommittee.BrMedJ，1952，735-746.

3.CroftonJ.Drugtreatmentoftuberculosis:Standardchemotherapy.BrMedJ，1960，370-373.

4.FoxW，MitchisonDA.Shortcoursechemotherapyforpulmonarytuberculosis.AmRevRespirDis，1975，111:325-353.

5.FoxW.Whithershortcoursechemotherapy?BullIntUnionTuberc，1981，56:3-4，325-353.

6.AmericanThoracicSociety.Treatmentoftuberculosisandtuberculosisinfectioninadultsandchildren.AmJRespirCritCareMed，1994，149:1359.

7.HeifetsLB，Lindholm-LevyPF，IsemanMD.Rifambutin:minimalinhibitoryandbactericidalconcentrationsforMycobaterriumtuberculosis.AmRevRespirDis，1988，137:719-721.

抗结核药物篇5

关键词：  药物不良反应 抗结核药物 过敏反应 肺结核患者 观察与护理

        (一)全身反应

        1.临床表现   服用抗结核药后少数患者瞬间可出现不良反应，表现为过敏性休克、喉头水肿、瘙痒、皮疹，进而发展为剥脱性皮炎，同时伴有高热、黄疸、腹泻、血尿等。

        2.护理

        (1)建立良好的护患关系，做好用药指导，鼓励患者讲出服药后的感受，并认真听取患者的主诉。

        (2)在应用抗结核药物前，应详细询问患者有无药物和食物的过敏史。

        (3)严密观察服药后的反应。

        (4)发现不良反应，遵医嘱停用所有正在服用的药物(既往长期服用的药物除外)及食物，去除一切可能引起不良反应的因素。

        (5)出现不良反应时，患者大多精神紧张，表现出恐惧心理。应陪伴并安慰患者，消除其恐惧心理，取得患者的信任，主动配合治疗。

        (6)对伴有高热的患者应做好高热的护理。

        (7)监测肝、肾功能，血、尿常规，及时发现不良反应。

        (8)遵医嘱应用肾上腺皮质激素，以提高机体应激水平及减少过敏介质的形成。

        (9)遵医嘱应用抗组胺药以减少组织液渗出、水肿，减轻瘙痒等症状。

        (10)做好生活指导，建议患者穿着宽松的棉质衣服，避免使用刺激性强的洗涤剂品，皮肤瘙痒时勿用手搔抓，避免皮肤感染。

        (二)胃肠道反应

        1.临床表现  由于抗结核药物治疗原则为联合用药，患者一次服药量较多，可刺激胃肠道常出现纳差、恶心、呕吐。

        2.护理

        (1)做好用药指导，讲解所用抗结核药副作用，使患者了解，便于自我监测。

        (2)观察患者服药后的反应，认真听取患者主诉，遵医嘱定期监测肝功能，注意观察并区分肝损害所致的胃肠道反应。

        (3)有些抗结核药物空腹服用胃肠道反应大，可遵医嘱改为饭后服用或分次服用。对于不能耐受口服给药的患者，可遵医嘱改为静脉给药。

        (4)对于服药后即刻发生呕吐的患者，注意观察其呕吐物内是否混有药物，如混有药物应注意补服。对于胃肠道反应严重的患者，应遵医嘱给予胃黏膜保护剂及止吐药。

        (5)饮食指导：根据患者口味给予清淡、富含营养、易消化饮食。对发生呕吐的患者，指导患者少食多餐和食用易消化食物。

抗结核药物篇6

[中图分类号] R52[文献标识码]A [文章编号] 1005-0515(2010)-9-193-01

1病例资料

患者,女,74岁,农民,于2009年1月1日以“肺结核”收治我所,给予治疗。平素体健,其丈夫于去年冬天因肺结核死亡,既往患者家族中无明确药物过敏史。巩膜无黄染,浅表淋巴结未及肿大,双肺呼吸音粗,未闻及干湿性音和胸膜摩擦音,心腹无异常,X线胸片示:双肺上中下野斑点状、片状不规则密度增高,边缘欠清楚影。胸部CT示:双肺纹理增重紊乱,左肺下叶背段见团片状阴影,密度不匀,边缘模糊,两肺其他肺叶见多发粟粒状播散灶,纵隔及肺门见肿大淋巴结,部分钙化。印象:左下肺浸润性肺结核并两肺播散。痰涂片抗酸杆菌3次,其中一次为阳性(+),纤支镜刷片找到抗酸杆菌(++++),乙肝抗原(-)。诊断:继发性肺结核,右上中,左上中下涂片(+),初治。治疗:(1)2H3R3E3Z3/4H3R3,H为异烟肼0.6 g,R为利福平0.6 g,E为乙胺丁醇1.25 g,Z为比嗪酰胺2.0 g,均双日晨间空腹顿服;(2)每月查肝功能、肾功能、血常规、尿常规。

4月7日,患者来述,服药后头晕,胃部不适,不能进食,给予调整服药时间,第1天早晨空腹服H 0.3 g、R 0.3 g、E 0.75 g,隔1 h,早餐后服Z0.5 g,晚饭后服Z 0.5 g,第2天早晨空腹服H 0.3 g、R 0.3 g、E 0.5 g,隔1 h,早餐后服Z 0.5 g,晚上再服Z 0.5 g。1月22 日,查肝功能ALT50U/L、AST50U/L,ALP146U/L。给予肌酐、肝泰乐护肝。其余肾功能、血常规、尿常规均在正常范围内,2月11日打电话询问患者,无不适反应,化验上述四项未见异常,3月10日,患者儿子来述,其母皮肤发痒1周,未引起注意,现出现全身浮肿,浮肿以颜面部为著,立即停服抗结核治疗,化验肝功能、肾功能、血常规、尿常规,检验结果为ALT337 U/L、AST322 U/L、ALP129 U/L,在综合医院输注维生素C3.0 g、葡萄糖酸钙10 ml加入10%葡萄糖250 ml,1次/d,口服扑尔敏4 mg,3次/d。10 d后复查肝功能ALT112 U/L、AST34 U/L、ALP97 U/L。3月30日查肝功能ALT36 U/L、AST20 U/L,ALP36 U/L,均在正常范围,从4月1日起开始试用抗结核药物,第1天口服吡嗪酰胺0.25 g,第3天出现全身浮肿,停用吡嗪酰胺,抗过敏3 d症状消失。停用抗过敏,试用乙胺丁醇0.25 g,第3天出现眼部模糊和全身浮肿。停用乙胺丁醇,抗过敏3 d症状消失。停用抗过敏,试用异烟肼0.1 g,第4天加至0.3 g后,患者感脸部发胀,无皮疹和皮肤瘙痒,停用异烟肼,抗过敏5 d症状消失。停用抗过敏,试用利福平0.15 g,第2天出现皮肤瘙痒和全身浮肿,抗过敏5 d症状消失。试用以上药物期间复查肝肾功能、血常规和尿常规各2次,均未出现明显异常。后与家属商量,试用二线抗结核药物,因家庭条件困难,放弃治疗。

2讨论

抗结核药物篇7

关键词：  药物不良反应 抗结核药物 过敏反应 肺结核患者 观察与护理

        (一)全身反应

        1.临床表现   服用抗结核药后少数患者瞬间可出现不良反应，表现为过敏性休克、喉头水肿、瘙痒、皮疹，进而发展为剥脱性皮炎，同时伴有高热、黄疸、腹泻、血尿等。

        2.护理

        (1)建立良好的护患关系，做好用药指导，鼓励患者讲出服药后的感受，并认真听取患者的主诉。

        (2)在应用抗结核药物前，应详细询问患者有无药物和食物的过敏史。

        (3)严密观察服药后的反应。

        (4)发现不良反应，遵医嘱停用所有正在服用的药物(既往长期服用的药物除外)及食物，去除一切可能引起不良反应的因素。

        (5)出现不良反应时，患者大多精神紧张，表现出恐惧心理。应陪伴并安慰患者，消除其恐惧心理，取得患者的信任，主动配合治疗。

        (6)对伴有高热的患者应做好高热的护理。

        (7)监测肝、肾功能，血、尿常规，及时发现不良反应。

        (8)遵医嘱应用肾上腺皮质激素，以提高机体应激水平及减少过敏介质的形成。

        (9)遵医嘱应用抗组胺药以减少组织液渗出、水肿，减轻瘙痒等症状。

        (10)做好生活指导，建议患者穿着宽松的棉质衣服，避免使用刺激性强的洗涤剂品，皮肤瘙痒时勿用手搔抓，避免皮肤感染。

        (二)胃肠道反应

        1.临床表现  由于抗结核药物治疗原则为联合用药，患者一次服药量较多，可刺激胃肠道常出现纳差、恶心、呕吐。

        2.护理

        (1)做好用药指导，讲解所用抗结核药副作用，使患者了解，便于自我监测。

        (2)观察患者服药后的反应，认真听取患者主诉，遵医嘱定期监测肝功能，注意观察并区分肝损害所致的胃肠道反应。

        (3)有些抗结核药物空腹服用胃肠道反应大，可遵医嘱改为饭后服用或分次服用。对于不能耐受口服给药的患者，可遵医嘱改为静脉给药。

        (4)对于服药后即刻发生呕吐的患者，注意观察其呕吐物内是否混有药物，如混有药物应注意补服。对于胃肠道反应严重的患者，应遵医嘱给予胃黏膜保护剂及止吐药。

        (5)饮食指导：根据患者口味给予清淡、富含营养、易消化饮食。对发生呕吐的患者，指导患者少食多餐和食用易消化食物。

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nbsp;      (三)肝功能损害

        .临床表现   抗结核药物主要经肝脏代谢，故转氨酶升高较常见，偶见黄疸。由于抗结核药物造成肝脏损伤的机制是毒性作用与变态反应，严重者表现为重症肝炎，故需积极进行治疗和护理。

        .护理

        ()观察抗结核药物引起的肝损害症状，及时通知医生。

        ()去除病因，遵医嘱停用导致肝损害的药物。

        ()患者应卧床休息，以减少消耗，减轻肝脏负担。

        ()遵医嘱每日补充足够的液量和热量。

        ()如肝功能轻度异常，可遵医嘱用肝损害小的药物替代肝损害大的药物。

        ()加速肝细胞解毒，促进肝细胞恢复，遵医嘱应用保肝药物。

        ()给予正确的饮食指导：嘱患者饮食中以蛋、奶等优质蛋白为宜。肝损害患者易出现腹胀，饮食中应注意不食用产气食品。

        ()定期监测患者肝功能变化。

        (四)肾功能损害

        .临床表现  常表现为蛋白尿，极少数发生肾功能不全，可见于全身不良反应的一部分，也可单独存在。

        .护理

        ()向患者讲解肾功能损害的临床表现，以加强自我监测能力。

        ()遵医嘱停用引起肾功能损害的药物。

  ()记录患者小时液体出入量，保持其出入量平衡。如发现患者尿量减少，可遵医嘱适当应用利尿剂。

        ()当出现急性肾功能不全时应遵医嘱选用透析疗法，以达到尽快排出有害物质的作用，保护肾功能。

        ()重症患者可出现大量蛋白尿而致低蛋白血症时，遵医嘱给予静脉补充白蛋白，以改善营养状态。

        ()定期监测患者肾功能变化。

        (五)血液系统

        .临床表现  多表现为白细胞、血小板降低；轻症可无症状，或仅表现疲乏无力、多汗、失眠、头晕；严重者可有不同程度的贫血和不同部位出血倾向；偶有急性溶血性贫血。

        .护理

        ()向患者讲解出现不良反应的临床表现及引起症状的原因。

        ()患者应卧床休息，以减少耗氧，缓解疲乏等症状。

        ()白细胞减少，感染几率增加，有条件应对患者采取保护性隔离，住单人房间，加强病房消毒，减少探视，严密监

抗结核药物篇8

异烟肼　其副反应主要为周围神经炎、肝功能损害，偶尔可有癫痫发作，一般情况下注意观察即可。若有四肢远端麻木或烧灼感等神经症状出现，应加服维生素B6，每日30～60毫克，以改善症状。服异烟肼期间应定期查肝功能，至少三个月一次，以了解肝功能状况。若有转氨酶升高，要在护肝治疗的同时给予降酶中成药如五味子制剂等，单纯转氨酶升高无需停药。

利福平　其副反应主要为食欲不振、恶心、呕吐及腹泻等消化道症状。遇此情况应认真分析：若为药物一般副作用可调整用药时间，避免空腹时用药；若为变态反应所致则应停药。少数患者可发生黄疸及转氨酶升高，常见于剂量过大或患有慢性肝炎者。因此，要严格控制用药剂量，有肝胆疾病史的患者禁用该药，在常规剂量下应用时亦应定期检查肝功能。

吡嗪酰胺　其副反应以肝脏损害为主，可见于个别用药量偏大，每日剂量超过2克或疗程过长者，且以老年人为多。为预防该药的毒性反应，每日剂量应在2克以下，疗程应在3个月以内，不可用药时间过长，对老年人更应谨慎用药。少见的副反应还有血尿酸升高及诱发关节痛，故有痛风体质的人及痛风患者应禁用该药。另外，有极个别对目光敏感者，服药可使皮肤曝光部位呈鲜红棕色或古铜色，停药后可逐渐恢复。

乙胺丁醇　其副反应很少，为安全系数高的抗结核药。据报道，该药长时间服用可偶发神经炎，与剂量有关。使用较小剂量很少发生，一旦出现肢端麻木可用维生素B6对抗，能使症状较快改善。还可偶见球后视神经炎，一般于大剂量应用时发生，对此要每月检查视敏度，包括视力、色觉、视野及眼底，若有异常应及时减量并对症处理。

对氨基水杨酸　其最常见的副反应为胃肠道症状，如食欲不振、恶心、呕吐、胃烧灼感、腹上区疼痛、腹胀及腹泻等，对此应于饭后服药，必要时可与氢氧化铝或碳酸氢钠同服，以减轻刺激性，若反应重时需要停药。个别患者服药时间较长(2个月以上)，可发生单项转氨酶升高，可伴腹胀、纳差及恶心等，应定期复查肝功能，病情重者亦需及时停药。

卷曲霉素　其作用似链霉素，副反应亦似链霉素，即对第8对颅神经有损害引起听力下降或前庭功能障碍。用药剂量不宜大，用药时间不可过长。大剂量应用时还可对肝、肾功能有一定损害，有短暂的蛋白尿、转氨酶升高，故肝、肾功能不全患者慎用。目前该药使用频率较小。

氨硫脲　其副反应与剂量大小有关，每日低于100毫克副反应较少，超过100毫克及长期应用则副反应较多。主要副反应为胃肠道症状及肝脏损害，出现食欲不振、恶心、呕吐、便秘以及转氨酶升高，偶见黄疸等症状。出现这些临床反应时要适当减量，如果症状仍未缓解应停药。另外，极少数患者用药后，还可能出现骨髓抑制及中枢神经系统反应，发生进行性贫血、白细胞减少以及头痛、头昏、眩晕、共济失调及视力模糊等症状，遇到这些严重反应时均要立即停药。