水林佳联合丹参治疗慢性乙肝肝纤维化的临床观察

肝纤维化是各种病因引起慢性肝损伤，激活肝星状细胞(HSC)导致细胞外基质(ECM)合成大于降解进而在肝脏异常沉积的结果，进一步发展则可引起肝小叶结构改建，假小叶形成，称为肝硬化。肝纤维化是慢性肝病重要的病理特征，也是肝硬化发生的前奏和必经中间环节。肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展的可逆性阶段，探索肝纤维化的治疗，对阻断慢性肝炎向肝硬化发展具有重要意义。我院于2005年7月～2006年8月采用水林佳联合丹参对48例慢性乙型肝炎进行治疗，现将结果报告如下。

资料和方法

病例选择 参照2000年西安学术会议制定的病毒性肝炎防治方案的诊断标准，选择HBsAg、HBeAg和HBV-DNA均阳性的慢性乙肝患者95例，随机分为两组。治疗组48例，男31例，女17例，年龄37.2±8.7岁；对照组47例，男30例，女17例，年龄34.7±6.8岁。两组患者在年龄、性别和肝功能等方面均具有可比性。

方法 治疗组在对照组治疗的基础上加用水林佳胶囊(天津天士力制药股份有限公司批号20040207)3粒，3次/日口服；丹参片3片，3次/日口服。疗程均为3个月。对照组采用常规护肝治疗如甘草酸二胺、维生素C、B族维生素等，疗程3个月。

两组患者同时于治疗前、治疗后90天查血清肝纤维化标志物，检测方法为放射免疫法(RIA)。

统计学处理 采用SPSS软件，作X2检验和t检验。

结果

两组治疗前后肝纤维化标志物检测，见表1。

两组治疗后肝纤维化标志物均降低，但两组疗效比较，治疗组疗效明显优于对照组，差异有显著性(P＜0.01)。

不良反应发生情况 所有治疗组病人，治疗前后血常规、尿液分析、电解质及肾功能检查均无异常变化，所有患者均完成了治疗。

其中2例病人服用水林佳后出现胸闷，1例病人出现腹泻，但均于数日后自行消失。

讨论

肝纤维化是慢性肝炎向肝硬化发展的必经阶段，由于肝纤维化具有可逆性，因而探索肝纤维化的治疗对慢性肝炎病人进行抗肝纤维化治疗、对阻断慢性肝炎向肝硬化发展具有重大意义。

目前，常见的抗肝纤维化治疗主要针对炎症，不是减轻纤维化，而且祛除肝脏损伤的根本原因同样是阻断肝纤维化形成最有效的方法，尤其在纤维化形成早期。

近年来，随着对肝纤维化机制认识的不断深入，特别是对ECM合成与降解有了更多的了解，抗肝纤维化的药物治疗越来越接近现实。

氧化应激是激活HSC的重要因素，在各种致病因子引起的肝纤维化中均有氧化应激的参与。转化生长因子β(TGF-β)是肝纤维化发生中最重要的细胞因子。将来针对HSC和致纤维化介质的药物将是治疗的主要方向。

目前，治疗要点包括祛除损伤刺激，抑制肝脏炎性反应，抑制肝星状细胞活化，促进细胞外基质降解。

水飞蓟素是一种古老的护肝药物，具有广泛的药理作用，主要表现在以下几个方面：清除自由基，对抗脂质过氧化；抑制一氧化氮的产生，减轻其对组织细胞的毒性；保护肝细胞膜；促进肝细胞修复、再生；免疫调节作用；降血脂作用；抗肿瘤作用；以及保护心肌、防治糖尿病慢性血管并发症、防治脑组织缺血-再灌注损伤，保护胃黏膜损伤等作用。

在动物实验中，水飞蓟素具有良好的抗纤维化作用。水飞蓟素通过清除自由基，对抗脂质过氧化作用和免疫调节作用，抑制HSC的活性和TGF-β的表达，从而起到抗纤维化作用，并通过保护肝细胞膜促进能量代谢，阻止纤维化进展。有研究表明，水飞蓟素能够抑制ECM合成，从而起到抗纤维化作用。

在水飞蓟素各成分中，水飞蓟宾含量最多，活性最强。由于水飞蓟素难溶于水和一般溶剂，口服吸收差，生物利用度低，从而影响了其临床疗效，所以水飞蓟素的生物利用度对其疗效是至关重要的。水林佳是由高纯度的水飞蓟宾与一定比例的磷脂组成的一种新的水飞蓟-磷脂复合物，具有肝脏靶向性，较水飞蓟素吸收快，脂溶性增大，活性增强，更容易通过细胞膜，生物利用度高，因而能够有效地起到保护肝脏、抗肝纤维化的作用。

丹参具有良好的抗氧化作用、抑制HSC的增殖与活化、抑制I型胶原mRNA的表达与胶原的羟化及分泌、促进肝细胞修复与再生、改善肝内微循环的作用，因而丹参能有效对抗肝纤维化。

本组治疗结果表明，水林佳联合丹参治疗慢性乙肝3个月后血清HA、LN、Ⅳ-C和PⅢP均明显下降，疗效优于对照组，说明两药联用能够逆转肝纤维化的进程，达到协同优势互补作用，提高抗肝纤维化的疗效。而且水飞蓟素及丹参来源广泛，不良反应少，价格经济，服用方便，值得临床推广应用并予以进一步研究。