胃癌辅助化疗方案临床研究

摘要：胃癌是我国最常见的消化道恶性肿瘤之一，5 年生存率低于20%[1]。胃癌的治疗手段中，除手术外，其他治疗方法一概被称作辅助治疗。胃癌辅助化疗的经验来源于晚期胃癌的化疗[2]。术后辅助化疗的目的在于消灭亚临床转移灶或手术无法清除的残余癌,以达到根治肿瘤的效果。有大量研究结果显示，与单独手术相比，术后进行辅助化疗的3 年生存率、无进展生存期和复发率均有改善趋势[3-4]。自从5-氟脲嘧啶出现后，新的化疗药物不断推出，化疗方案不断更新，学者们对各种单药、多药联合方案进行了大量的临床研究。虽然胃癌辅助化疗已有一定的历史，但对其效果一直存有争议。就现状而言，辅助化疗目前仅仅是对根治性手术的辅助治疗，实际效果亦未明确。

关键词：胃癌；辅助化疗；药物选择；靶向治疗

辅助化疗主要目的是消灭残留癌细胞，抑制亚临床病灶，防止术后再发或转移，从而提高中晚期胃癌的疗效。目前对胃癌辅助化疗的疗效尚有争议，至今仍没有一个标准方案可循。本文就近几年来胃癌辅助化疗方案的临床研究进展予以简要论述。

1胃癌辅助化疗的药物选择

21世纪初期，用于胃癌术后辅助化疗的药物仍以氟脲嘧啶(FU) 为主[5]。随着化疗药物种类的增多和联合化疗的推出，胃癌的辅助治疗也开始采用多药联合的方案。

奥沙利铂、拓扑异构酶抑制药（伊立替康）、口服新氟尿嘧啶前药（卡培他滨、替吉奥）和紫杉醇类（紫杉醇、多西他赛）药物这4 类新药的应用，在一定程度上提高了胃癌化疗的临床疗效，将这些具有突出疗效的新药加合方案中，可提高胃癌患者生存率并改善其预后[6]。

1.1含奥沙利铂化疗方案奥沙利铂是继顺铂、卡铂之后的第3代铂族金属抗肿瘤药物。其可造成肿瘤细胞内的MMR 基因缺陷，而有缺陷的MMR 基因不能识别奥沙利铂－ DNA 加合物，从而避免肿瘤细胞对奥沙利铂的耐药性[7]。有多项研究表明，奥沙利铂联合氟尿嘧啶类治疗胃癌耐受性更好、也更适合于高龄胃癌患者。由此，目前奥沙利铂联合卡培他滨治疗方案被推荐用于Ⅱ、Ⅲ期胃癌D2根治术后的辅助化疗[8]。

1.2含伊立替康化疗方案有些学者在转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者中比较了卡培他滨联合伊立替康的疗效，两组的总缓解率和中位无进展生存期均差异不大，但伊立替康组的中位生存期有改善趋势（10.2 个月对7.9 个月）[9]。目前伊立替康甚少用于胃癌辅助化疗，即使用也只是作为二线用药。

1.3含卡培他滨、替吉奥（S-1）化疗方案卡培他滨是5-FU的前体药物，卡培他滨用于胃肠道癌的治疗主要是通过肿瘤细胞内的胸苷磷酸化酶(TP)活化来发挥其抗肿瘤作用[10]。临床研究表明，卡培他滨口服效果与5-FU持续静脉滴注的效果比较接近。口服卡培他滨单药治疗胃癌不但疗效好，而且更加安全，其与许多药物联合用于晚期胃癌的治疗也取得了较好的效果，但卡培他滨最好在紫杉类( 多西他赛) 和铂类( 奥沙利铂) 给药以及放射治疗开始后口服。有报告[11]称卡培他滨术前化疗2w后能使TP 活性降低到最低水平，其抑制肿瘤血管生成作用也发挥至最大，因此建议卡培他滨服药的时间为2w。

有学者将1059 例胃癌患者随机分为两组：S-1 化疗和单纯手术组，患者3年总生存率分别为80.1%和70.1%，S-1 组的死亡危险度为0.68，3 度和4 度骨髓毒性并不常见[12]。该研究尚需要进一步延长随访时间，以便在引入临床实践之前确定其效果。

1.4含紫杉醇类化疗方案紫杉醇作用于微管蛋白，是治疗胃癌很有前景的药物。其毒副作用较轻，与卡培他滨联合有协同作用[13]。紫杉醇联合卡培他滨化疗方案作为辅助治疗目前尚无Ⅲ期临床试验结果，值得对某些低分化易腹腔种植转移患者进行研究。

Di Bartolomeo 等[14]报道了一项用于胃癌辅助化疗的Ⅲ期随机研究，其方案为多西他赛+ 顺铂序贯FOLFIRI（A组，85例），同时以单纯丝裂霉素组作为对照组（B组，81例），A 组76% 完成整个化疗，B 组70% 完成整个化疗，A 组中不良反应：粒细胞减少症的发生率为35%，其中1 例合并发热，腹泻为11% ；B 组中：血小板减少症的发生率为10%，粒细胞减少症为7%，由此认为联合化疗方案耐受性良好，值得深入研究。

2围手术期辅助化疗

英国胃癌静脉辅助化疗研究会(MAGIC)的研究探讨了表阿霉素、顺铂和氟尿嘧啶对可切除胃食管癌围手术期化疗的价值。中位随访4年后，围手术期化疗组和单纯手术组分别有149 例和170 例患者死亡。前者总生存率提高(5年生存率分别为36%和23%，有显著性差异)，无进展生存期延长。MAGIC 研究首次证实胃癌患者围手术期化疗可提高长期生存时间[15]。

3分子标志在胃癌辅助治疗中的意义

随着分子生物学的发展，对不同分子指标进行检测在胃癌的治疗中可能起到一定的预测作用。最新研究表明[16]，TS 高表达的患者如果为弥漫型，有更长的OS，而TS 低表达的患者则是腔内型OS 更长。因此，S-1 在辅助治疗中的疗效与TS 表达和组织类型有关，我们有必要开展更多的前瞻性临床研究证实指标的价值。

4小结

近年来，胃癌切除手术虽有很大进步，但即使进行了胃癌根治术，也很难清除体内微小转移灶，不少患者最后死于肿瘤复发或远处转移，因此胃癌的辅助化疗受到越来越多学者的重视。胃癌辅助化疗是在根治性手术后减少局部和远处复发的方法。中国胃癌治疗规范认为，对于术前未接受ECF（多柔比星、顺铂、氟尿嘧啶）或其改良方案新辅助化疗的Ⅱ期/ Ⅲ期患者，术后应接受辅助化疗。胃癌辅助化疗方案的确立和深入研究将有助于降低患者的复发，延长患者的生存。

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