新型烷化剂替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的研究

【中图分类号】R739.4【文献标识码】A【文章编号】1005-2720(2010)02 - 11 -03

【摘要】目的 研究新型烷化剂类抗肿瘤药-替莫唑胺(TMZ)对胶质母细胞瘤化疗的有效性和安全性。方法 选择2005年1月至2008年1月收治的经病理学证实的胶质母细胞瘤患者70例,随机分成两组,按体表面积分别给以替莫唑胺和司莫司汀(CCNU)化疗2～6个疗程。每疗程进行临床随访、定期复查强化CT或MRI,分别进行未进展存活率、实体肿瘤客观疗效、患者生活质量和药物安全性的评定。结果 TMZ组患者未进展存活率较CCNU组明显提高,差异具有统计学意义(P

【关键词】烷化剂;替莫唑胺;司莫司汀; 胶质母细胞瘤

A clinical effect of new-type alkylating antineoplastics temozolomide in patients with glioblastoma

【Abstract】Objective To study the efficacy and security of new-type alkylating antineoplastics temozolomide (TMZ) in patients with glioblastoma.Methods From January,2005 to January,2008,70 patients,certified to have glioblastoma by pathology,were randomly divided into two groups.TMZ or Semustine (CCNU) was administered respectively according to body surface area,and 2～6 treatment courses were performed in these cases.Meantime,clinical experience and contrast-enhanced CT or GD-MRI scan should be performed every course.The progression free survival (PFS),image based tumor response,quality of life,and security were evaluated respectively.Results The progression free survival rates of patients in TMZ group were higher than that in CCNU group with significant difference (P

【Key words】Alkylating;Temozolomide;Semustine;Glioblastoma

胶质母细胞瘤是原发性脑肿瘤中恶性度最高的一类肿瘤,具有高复发率和高病死率的特点,一直是临床治疗的难点。术后化疗是胶质母细胞瘤综合治疗方案的重要环节之一。司莫司汀(Semustine,CCNU)属于第1代烷化剂类抗肿瘤药,是目前临床上治疗胶质母细胞瘤的主要化疗药物。而替莫唑胺(temozolomide,TMZ)作为一种新型烷化剂类抗肿瘤药,于近期在国内外临床上使用,为治疗胶质母细胞瘤带来了突破[1,2]。我们自2005年1月至2008年1月应用TMZ对照CCNU研究,评价两种药物治疗手术后及术后复发的胶质母细胞瘤患者的有效性和安全性,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入本研究的患者共计70例,其中男性42例,女性28例,年龄l9～65岁,平均40.6岁。均经病理学证实为多形性胶质母细胞瘤;Kamofsky评分≥60分;肝肾功能及血常规基本正常;近4周内未接受任何抗肿瘤治疗(包括手术、放疗、化疗及中药等);每位患者在头颅强化CT或MRI上至少有一个双径可测量病灶。

1.2 研究方法本研究采用单盲、随机、阳性药物对照的方法,按患者就诊的先后顺序,随机分配至TMZ组中35例,CCNU组中35例。全部患者均完成至少2个疗程用药,研究期间无脱落。两组患者均按体表面积接受化疗方案,根据耐受情况给药2～6个疗程,每个疗程28d。所有患者均定期随访,用药后每周进行1次血、尿常规及心电图检查,并于第3周加查肝肾功能,评价药物毒性和患者耐受性,调整用药。TMZ组:TMZ最初剂量为150mg/m2.d,空腹口服,第1～5d。CCNU组:CCNU最初剂量为150mg/m2.d,空腹口服,第1d。若复查的血常规结果正常,则下一疗程的剂量增加30%;若检测结果低于标准,则下一疗程的剂量减少25%。记录主观症状、客观体征,进行生活质量评分,并记录不良事件。每位患者均于用药前半个月内、给药后2个疗程末、3个疗程末及6个疗程末进行相应的影像学检查(头颅强化CT或MRI)以评价实体肿瘤的缓解率,并计算无进展生存率。出现疾病进展证据的患者,则终止试验。

1.3 疗效评价

1.3.1 未进展存活率评定分别计算第2、3和6个疗程末两组患者未进展存活率,进行统计学分析。未进展存活 (progression free survival,PFS) 定义为从用药治疗开始后,患者病情没有进展且存活。

1.3.2 实体肿瘤客观疗效评定依据头颅强化CT或MRI检查结果,评估两组患者在第2、3、6个疗程末肿瘤客观疗效。采用WHO制定的实体肿瘤对化疗敏感性的评判标准[3],分为完全缓解 (complete respond,CR);部分缓解 (partial respond,PR);稳定 (stable disease,SD);病变进展(progressive disease,PD),以 CR+PR 为治疗有效。

1.3.3 生活质量评定 Kamofsky评分在80分以上为非依赖级,即生活自理;60～70分为半依赖级,即生活半自理;60分以下为依赖级,即生活帮助级。

1.4安全性评价包括对临床症状、生命体征等体检结果、肝肾功能等实验室检查结果以及所有不良事件、严重不良事件的记录和评价。

1.5统计学方法应用SAS8.02 for window 统计软件进行统计学分析,所有的统计检验均采用双侧检验。

2 结 果

2.1疗效评价

2.1.1 未进展存活率TMZ组与CCNU组在2、3和6个疗程时未进展存活率比较结果见表1,经Log rank检验两组差别有统计学意义(χ2=4.0631,P=0.0255)。

表1 不同时间未进展存活率的比较 例(%)

观察时间 TMZ组 CCNU组

2个疗程 31(88.57) 25(71.42)

3个疗程 29(82.85) 22(62.86)

6个疗程 22(62.86) 11(31.43)

2.1.2 实体肿瘤客观疗效TMZ组与CCNU组肿瘤客观疗效比较见表2,经χ2检验两组差别有统计学意义(χ2=4.0091,P=0.0196)。CR病例典型影像资料见图1,

表2末个疗程客观疗效指标的比较 例(%)

评估情况 TMZ组 CCNU组

CR 8(22.85) 3(8.57)

PR 10(28.57) 6(17.14)

SD 11(31.43) 12(34.29)

PD 6(17.14) 14(40.00)

图 1患者女性,43岁,为多形性胶质母细胞瘤术后复发。化疗前肿瘤位于左侧额顶区(A),2个疗程后肿瘤明显缩小(B),6个疗程后肿瘤未复发(C)。

2.1.3 生活质量评定TMZ组Kamofsky评分平均值为86.83±12.66,CCNU组为72.02±11.81,两组差别有统计学意义(t=1.0010,P=0.031)。说明TMZ组患者的临床症状、体征及机能状态的改善情况优于CCNU组。

2.2 安全性TMZ组的血液毒性和胃肠道反应均低于BCNU组,差异有统计学意义(P0.05),见表3。

表32组患者不良反应的比较 (例)

组别 n血液毒性胃肠反应 肝肾毒性

TMZ组 35 4 6 2

BCNU组 35 24 15 4

χ2 24.81* 5.66* 0.18

3 讨 论

如何提高胶质母细胞瘤的临床治疗效果一直是神经外科学领域的努力方向。目前的治疗原则还是以手术切除肿瘤为基础,这是因为手术治疗对于明确诊断、改善患者症状、减轻肿瘤负荷,有着不可替代的作用。但是由于胶质母细胞瘤肿瘤细胞的生长特性,可绕沿神经束与神经纤维生长或沿血管周围的空隙绕血管向外浸润。因此即使在胶质母细胞瘤肉眼全切术后,肿瘤细胞还存在于所谓的正常组织中。如术后残余的肿瘤细胞数为≤109时,在影像学上可能被判定为完全治愈;但若无后续治疗,残余的细胞仍会分裂增殖,恢复到危及生命的l011个细胞数只需要50余天时间[4,5]。因此术后需要化疗的帮助进一步杀灭残留肿瘤细胞 [5]。多年来的实践经验证明,化疗是继手术切除胶质母细胞瘤后的诸多治疗环节中至关重要的一环,对病人的预后影响重大。

国外学者对胶质母细胞瘤化疗效果采用Meta分析,收集了全世界12个随机对照研究,包括了3004例患者,均采用亚硝脲类为主体的单一或联合用药。结果显示,接受化疗的胶质母细胞瘤患者1年生存率增加了6% (从没有化疗的40%提高到接受化疗患者的46%);患者的平均生存时间延长了2个月。其中以司莫司汀为代表的亚硝脲类是目前临床上治疗胶质母细胞瘤的主要药物,属于第一代烷化剂类抗肿瘤药,作用于细胞周期的G1晚期和S早期,可使细胞DNA链断裂,受到烷基化破坏,从而起到抗肿瘤作用。但由于其与血浆蛋自结合率高,故进入体内后能够透过血脑屏障、达到肿瘤局部的浓度较小;加之长期应用易产生肿瘤耐药性等原因,故单独应用第一代烷化剂类抗肿瘤药药物已不能显著提高病人生存率;同时该药的毒副作用较大,易出现严重的骨髓造血功能抑制和胃肠道不良反应,患者的耐受性较差[6,7]。

替莫唑胺是一种广谱、高效、低毒的新一代烷化剂类抗肿瘤药,化学名称为:8-氨基甲酰胺-3-甲基咪唑-四氮嗪-4-酮。它经口服后吸收快速而完全,有着近100%的生物利用度,进入体内后不经肝脏代谢广泛分布于全身,并可透过血脑屏障,在中枢神经系统达到有效的药物浓度。在生理pH值环境中自动转化为活性化合物-甲基三氮烯咪唑酰胺并水解为甲基肼,作用于肿瘤细胞分裂的各个时期,导致肿瘤细胞DNA烷基化,从而发挥其细胞毒作用[8]。英国癌症研究战略技术公司已在替莫唑胺治疗胶质母细胞瘤的I、II期临床试验中证实了其疗效和良好的安全性,可提高患者的无进展生存率和生活质量。两项国际性大型的II期临床试验显示,用替莫唑胺治疗首次复发的胶质母细胞瘤和间变性星形细胞瘤患者,治疗6个月未进展存活率为56%,12个月未进展存活率为25%,平均无事件生存期为5.4个月,总体应答率76%(CR+PR为52%,SD为24%)[9]。2005年美国临床肿瘤学会发表临床肿瘤研究进展报告,评出肿瘤临床研究的十一项重大进展,其中包括替莫唑胺治疗恶性胶质瘤有效[10]。

本研究结果显示,应用替莫唑胺化疗方案,患者第6个疗程的无进展存活率为62.86%,略高于国外同行的研究结果,同时明显高于司莫司汀组的37.13%,两组差别具有统计学意义(P

延长患者的生存时间一直是胶质母细胞瘤化疗的主要目的,而缓解患者的临床症状,提高患者的生活质量,降低不良反应,同样是胶质母细胞瘤化疗的重要目标。尽管司莫司汀在传统的胶质母细胞瘤化疗中占有重要地位,但由于其较强的消化道反应及骨髓抑制作用,限制了其应用。本研究显示,替莫唑胺在提高患者生活质量方面好于司莫司汀,而在血液系统的毒性反应和胃肠道反应发生率方面明显低于司莫司汀,安全性良好。

综上所述,而替莫唑胺作为一种新型烷化剂类抗肿瘤药,较之传统的胶质母细胞瘤化疗药物,具有作用机制明确、易透过血脑屏障、服用方法简便、有效率高、不良反应小、患者耐受性良好等优点,因而可以作为胶质母细胞瘤的一线化疗药物。

【参考文献】

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