电针刺激对肿瘤患者免疫功能的影响

【摘要】近年来，大量的临床研究和动物实验研究表明经皮穴位电针电刺激（transcutaneouselectricalacupointstimulation，TEAS）可以不同程度的调节肿瘤机体的免疫功能。针刺对免疫功能调节的机制主要是对特定穴位的刺激，通过体内一些细胞因子、神经内分泌物质和活化的免疫细胞来发挥免疫功能的调节作用。本文通过查阅相关文献，将其研究结果做一综述，以期为临床实践提供理论指导和思路。

【关键词】电针；肿瘤；免疫功能

据世界卫生组织报道，癌症是全球发病和死亡的主要原因，对于肿瘤的预防和治疗已经成了医学界的重点研究课题，其中消化道恶性肿瘤发病率占据了较高的比例[1]。肿瘤发生的因素很多，其中免疫功能的低下是肿瘤发生与演变的重要原因关键因素，尤其是T淋巴细胞和NK细胞和淋巴细胞介导的细胞免疫在机体的抗肿瘤免疫中起了主要作用[2]，T淋巴细胞与NK细胞数量和活性的变化与肿瘤的发生、发展、扩散息息相关，其中T淋巴细胞亚群数量和比例的变化，是评估恶性肿瘤患者细胞免疫功能的一项关键指标[3-4]。恶性肿瘤患者体内免疫状态的紊乱和失去平衡，大多数是由细胞免疫造成的，也就是T淋巴细胞亚群发生了变化，即CD3+T淋巴细胞、CD3+CD4+T淋巴细胞的含量减少，同时NK细胞的量与正常人相比较也下降，但是CD8+T淋巴细胞比例升高，CD4+/CD8+比值下降[5-7]。目前，手术切除是治疗肿瘤、改善机体免疫状态的有效的方法，但是徐美清等[8]认为手术本身带来的创伤和应激同时也会抑制机体的免疫功能，从而扰乱机体平衡的免疫状态。因此，围术期有效安全的干预手段可以改善肿瘤患者的术后转归。近几年来，中医与西医结合的疗法受到越来越多人的关注，其中TEAS对肿瘤免疫功能影响的关注和研究也越来越热。TEAS[9]的方法就是把的经皮电神经刺激与祖国的传统医学针灸疗法相互结合，以电刺激特定穴位代替传统的针刺进入肌肉，此方法无创伤操作简单，仪器携带方便且经济实用。TEAS对实体恶性肿瘤的细胞免疫、体液免疫以及起免疫调节作用的多种可溶性分子，都起了重要作用，可以通过改善机体内低下的免疫功能状态，从而达到调整和促进机体免疫的作用。本文就近几年来关于经皮穴位电刺激对肿瘤细胞免疫的影响的文献进行了综述，从而为临床实践提供理论指导和思路。

1穴位的选取

TEAS选取穴位的根据主要是中医脏腑经理论和同脊髓节段原则[10]。在中医学理论中，扶正固本是针灸调节机体免疫的一个重要机理，因此在穴位的选取上多选择阳明经穴和任督脉。有学者[11]认为针刺对不同病种选取相对应的穴位，比如原络配穴主要用于内脏疾病的治疗，在治疗过程多选用原穴为主络穴为辅的原则。翟氏作了艾灸不同穴位调节免疫功能作用的对比研究，发现，不同穴位刺激表现出来的免疫反应也不尽相同。杨金洪等在针刺防治肿瘤患者的化疗反应的研究中发现电针刺刺对免疫功能的影响强度方面，足三里的针刺效应显著强于肾俞和大椎其它穴位。针灸治疗机体的肿瘤尽管是以以扶正固本为主，但是在穴位的选择上还是以辨证施治为主要原则。中医的辨证法认为，如果要想达到满意的效果，就需要根据肿瘤的发生的部以及机体所表现出的不同症状，来选择不同的腧穴从而取得较好的效果。多个穴位共同刺激的治疗效果明显优于单一穴位的刺激，如足三里、三阴交、合谷、内关穴可以提高机体的细胞免疫状态。

2针刺调节免疫功能的机理

免疫系统是机体对抗病原体的重要组成部分，主要是通过活化的免疫细胞释放细胞因子和一些重要的活性物质，从而对免疫状态进行调节，这也就是机体对抗病原体的重要机制，神经-内分泌系统和免疫系统之间是有密切联系的，对于手术后的肿瘤患者，体内的正常生理屏障遭到破坏从而导致机体的免疫功能下降。针刺改善免疫功能的机理目前并不是很明确，但有研究证明主要有两种调节方式，即局部调节和神经-内分泌调节。穴位周围指的是皮肤、皮下组织、神经肌肉以及组织细胞间隙等，与这些相关的生理性改变就是针刺的局部调节。TominagaA等[研究表明电针刺激穴位可产生较低的电阻及释放多种因子，启动组胺、神经传递介质、5-羟色胺、蛋白酶等多种因子分泌，从而介导局部免疫作用，达到免疫调节作用。大量的动物实验以及临床研究已经证实，电针刺激可以增强机体低下的免疫功能。神经-内分泌-网络学说是针刺调节机体免疫系统的主要机制，这三个系统之间存在着相互调节的通道，神经系统通过体内一系列反应可以直接支配调控机体的免疫器官，主要调控方式是产生一些具有免疫的活性物质和相关的细胞因子来调节机体的免疫功能，内分泌系统则主要通过机体自身合成和分泌的激素以及，还有相关的受体对神经和免疫系统的功能其它两个相关系统进行调节，免疫系统通过产生神经活性物质可以作用于上述两大系统。Lundeberg等研究表明针刺可能通过神经内分泌系统的联系实现对免疫系统的调节。刘文琴等研究发现动物的双侧肾上腺被切除以后，其体内的多种与免疫相关的指标水平开始增高，此时如果给予电针刺激，则增高的免疫相关物质水平和相关因子没有降低，这一结果说明针刺对动物免疫系统的调节是主要是通过垂体内分泌这一通路实现的，通过该项研究说明机体内垂体-肾上腺皮质轴对针刺调节免疫功能的影响主是起到了抑制性的作用。此外免疫功能的调节还与内源性阿片肽密切相关，Han等研究发现针刺可以提高其下丘脑及血浆β-内啡肽释放量，减少应激刺激，并能保护胃黏膜损伤。内源性阿片肽由垂体释放，发挥作用主要是通过其特殊受体，内啡肽可以通过脑脊液传至神经系统各处，也可通过血脑屏障传至外周细胞及组织，参与免疫功能的调节。

3针灸调节肿瘤免疫的实验检测指标

3.1T淋巴细胞及其亚群

在机体抗肿瘤免疫反应中，T淋巴细胞群现已经被证实发挥着主要作用，其中在肿瘤免疫中占主导地位的是T淋巴细胞介导的细胞免疫，T淋巴细胞不仅是细胞免疫中的重要的效应细胞，同时本身也在机体免疫的调节方面起着非常关键的作用，如果T淋巴细胞的功能发生失衡问题，将会导致体内有毒和致癌物质的清除受到很大程度的影响，从而导致和加速了肿瘤的发生。检测肿瘤患者细胞免疫状况常用的指标检测指标就是T淋巴细胞亚群及计数，按人体成熟T淋巴细胞表面上不同的分化抗原，可以将其分类为CD4+T细胞和CD8+T细胞，其中前者是辅助及诱导性T细胞简称为Th，它的主要功能是协助体液免疫细胞免疫，而后者主要是细胞毒T细胞即Tc，作为细胞毒性效应细胞，可特异性的抑制并杀伤T细胞。CD4+和CD8+T细胞的比值在临床上经常作为判断机体免疫状态的指标，如果比值处于相对稳定状态时说明机体的免疫功能趋向稳定，如果CD4+/CD8+比值降低说明是细胞免疫功能受到了抑制。

3.2NK细胞

NK细胞的活性在肿瘤的演变中是处于不断变化的，在肿瘤生长和繁殖的时候NK细胞的活性降低肿瘤细胞，缓解期时NK细胞的水平恢复正常，当肿瘤再次复发时又降低，说明NK细胞活性的改变与肿瘤患者的预后密切相关。有临床研究表明，针灸刺激可以在不同程度上增强肿瘤患者降低的NK细胞活性。吴滨等报道术中经皮穴位100Hz及经皮穴位2/100Hz电刺激均能提高NK细胞活性，提高人体免疫功能。孙华等做过相关研究表明，肿瘤患者组的NK细胞活性要低于正常对照组，与对照组相比较是降低的，通过针刺的干预治疗后，NK细胞的活性可以显著提高。翟道荡等通过研究发现，针灸关元穴能够增强HAC小鼠的NK细胞毒性。不同时间点针灸S100HAC小鼠的NK细胞毒活性有着不一样的表现。

3.3细胞因子及内源性阿片肽等指标

膜表面IL-2R（MIL-2R）表达增强是T细胞活化的一个重要特征，其活化后可释放血清可溶性白细胞介素-2受体（sIL-2R）。血清中sIL-2R在患有恶性肿瘤的机体内呈现出高度的表达高浓度的表达，血清中sIL-2R的变化与疾病的严重程度，病情的变化、治疗反应和预后密切相关紧紧相关联。有文献报道机体内除了下丘脑-垂体-肾上腺轴以外，还存在着另外一种将神经、内分泌和免疫三大系统通路连接起来的重要介质，那就是内源性阿片肽，它在免疫功能的调节方面起着至关重要的作用。电针刺激可引起内源性阿片肽（β-EP）的释放，从而可以增强淋巴细胞的转化并产生白细胞介素-2。艾灸“关元穴”同样可以增加小鼠脾淋巴细胞β-EP受体的密度浓度。电针刺激导致垂体、肾上腺中的β-EP含量减少，而血浆中的含量上升。这就说明针灸调节肿瘤免疫的机理可能与内源性阿片肽等介质有关系。

4临床研究

由于肿瘤患者的发病及转归预后和机体的免疫功能密切相关息息相关，如何因此提高改善和增强肿瘤患者的免疫功能一直是人们临床中所关注的目标重点。经皮穴位电针刺激作为一种几乎无副作用的无毒副作用的自然疗法，治疗方法，其它对肿瘤患者免疫功能的调整促进和改善作用已被许多大多数研究所证实证明。肿瘤的不断演变与人体的免疫状态有密切的关系，肿瘤的发生发展甚至转移和复发，其重要原因是机体免疫功能的降低和肿瘤免疫的逃逸，而肿瘤的进一步发展结果会更加抑制机体的免疫状态，所以在肿瘤的发展和患者的预后方面，机体的免疫功能发挥了关键作用。汪氏等对44例消化道肿瘤手术治疗的患者进行了针刺研究，研究结果表明电针刺激后CD4+/CD8+的比值明显升高，同时也增加了淋巴细胞转化功能，从而促进机体的免疫功能提早恢复。叶芳等通过电针刺激对28例消化道肿瘤化疗后患者的免疫功能影响的研究中，选用针刺穴位是内关、三阴交和足三里。研究结果发现针刺前CD3低于正常值，CD4明显低于正常值，而CD8、CD4/CD8和NK细胞的活性处于正常值范围，化疗后1个月再结合电针刺激可以明显增强肿瘤化疗后病人的免疫功能。吴华星等研究发现，对肺癌切除术的患者施行TEAS，则TEAS组术后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值、NK细胞水平升高明显，而CD8+、sIL-2R、IL-10的表达均明显降低，IL-2、IFN-γ的表达均明显升高，因此证明电针刺激可以改善围术期肺癌患者的免疫功能。杜海绒通过对90例全麻下行肺癌择期手术的患者给予经皮穴位电刺激，取穴为双侧足三里和合谷，研究结果表明实验组T淋巴细胞亚群CD3+、CD4+、NK细胞表达增加，CD4+/CD8+比值升高，说明电针刺激可以提高T淋巴细胞及其亚群在外周血中的活性，减轻由于手术所导致的的免疫功能抑制。

5结语

通过观察近几年来电针刺激对肿瘤患者免疫功能影响的研究结果，我们可以看到电针刺激可以不同程度地改善机体的抗肿瘤免疫。电针刺激对肿瘤患者免疫功能的调节具有明显的双向性和整体化，即电针刺可以在不同水平上，同时对机体的多个脏器和系统的功能产生一定的影响：从而使机体的免疫功能处于一个平衡状态。虽然目前国内外对针刺在抗调节肿瘤免疫反应中的相关的研究较多，但是大多数仍局限于某一水平或和具体环节上的研究与描述，如T细胞亚群、NK细胞的活性、淋巴细胞的转化率以及IL-2等，很少有学者将这几个反应细胞免疫功能的指标综合起来进行判断。此外，整个围术期对于肿瘤患者的免疫功能都有一定的影响，因此围术期的干预手段对患者的预后以及快速康复具有深远的意义。以往文献中对于研究对象的选取方面比较广泛，很少着重研究某一特殊群体患者，笔者认为可以选择某一特殊群体进行研究。总而言之，随着多学科相互交叉的发展，免疫学也毫不例外的已经发展到细胞分子和基因水平，并已着眼于机体多个系统间的相互作用，甚至是相关因子的相互调节作用方面的研究。随着经络学-神经内分泌-免疫网络系统介导的整体调节机制的介入，针灸学科研究的不断发展和进步，我们在以后的研究中应不断加深探索研究反映针刺调节肿瘤免疫的多项实验指标，找出它们之间的关联，从而为电针刺激在肿瘤患者免疫调节方面，改善围手术期肿瘤患者术后预后方面以及加速康复外科等方面提供更为科学的理论依据。

作者：冯学亮 王国慧 耿智隆 单位：兰州大学第二临床医学院 兰州总医院麻醉科