浅谈乌头类药物的中毒机制、抢救治疗及合理利用

摘　要：乌头是临床常用中药，具有回阳救逆，温里祛寒，止痛的功效。但由于乌头碱有大毒，在使用时要注意用法用量。乌头碱中毒反应时有报道，引起中毒的因素也较多。本文根据文献资料，对乌头的中毒机制、抢救治疗及合理利用进行阐述，为临床用药提供参考。

关键词：乌头；中毒机制；抢救治疗；合理利用

中图分类号：R595．4　文献标识码：A

文章编号：1007―2349(2007)02－0047－04

附子是毛茛科植物乌头的子根，川乌为干燥母根，草乌为毛茛科植物北乌头的干燥块根，均为乌头类中药。三者所含的生物碱基本相同，其毒性主要由乌头碱类生物碱引起[1]。医圣张仲景创“乌头汤”，“大乌头煎”用治历节病，不可屈伸，绕脐痛等病症以来，后世医家又加以发挥，取得很好的效果。蔡建成曾以乌头汤为主治疗各种痛症取得良效[2]。乌头类药材的性质和功效相似，主要用于亡阳虚脱，肢冷脉微，阳痿，宫冷，心腹冷痛，虚寒吐泻，阴寒水肿，阳虚外感，寒湿痹痛。

1 乌头的主要化学成分及性质

乌头中主要含有二萜类生物碱，含量较多的生物碱有乌头碱、次乌头碱、新乌头碱等乌头碱型双萜类生物碱。乌头碱、次乌头碱易溶于氯仿、苯、无水乙醇和乙醚，难溶于水，微溶于石油醚[3]。乌头经水解可成为毒性较小的苯甲酰乌头胺(乌头次碱、苯甲酰中乌头、胺苯甲酰次乌头碱)，此类生物碱毒性仅为双酯类生物碱的1／1000。若进一步水解则变为乌头胺(乌头原碱)、中乌头胺、次乌头胺。其毒性仅为乌头碱的1／2000左右[4]。草乌中含剧毒的双酯类生物碱(中乌头碱、次乌头碱、乌头碱)和毒性小的其他生物碱。乌头碱的含量为总乌头碱的0．11％[5]。

2炮制经验

附子的生物碱既是毒性成分，又是产生局麻、强心、抗炎、升压等多种药理活性的有效成分。附子在较长时间的浸泡和蒸煮过程中，剧毒性的乌头碱被水解成毒性较小及至很小的苯甲酰乌头胺和乌头胺；所以加热处理是降低毒性的关键。甘草或干姜对附子也有解毒作用。盐附子的毒性则较蒸煮过的黑顺片、白顺片为大，所以高压蒸煮既可破坏毒性生物碱，又能保留强心等成分。生品草乌进行蒸煮炮制后，由于其双酯生物碱的水解作用成为毒性小的单酯类生物碱，其毒性大大降低，制品中生物碱仅为生品中的1／94[5]。川乌的炮制可通过对甘草或干姜与川乌同煮使其毒性降低，或将川乌大小分档，用水浸泡至内无干心，切片厚度为2mm～4mm，加水煮沸2h或蒸4h干燥。草乌含有多量淀粉，应将药材浸泡润透，否则蒸煮过程中会出现“夹生”现象，达不到“内无干心”的要求。用乌豆、甘草煎汤后同泡煮透至无白心，捞出切片晒干。此法炮制可降低毒性及麻辣感[6]。马氏[7]比较了草乌润后加压蒸新炮制品和药典炮制品、生品的急性毒性及对心率和呼吸的影响，结果证明新法炮制品(润48h，68．65Kpa，115℃蒸2h)具有毒性低、对心率影响小、抑制呼吸作用弱等优点。廖氏[8]通过实验得出川、草乌炮制工艺条件：原药材净选分档原材料质量检验浸泡4d(每天翻动、换水)至无干心水煮5h至无白心干燥制品质量检验[8]。

3中毒机制

3．1 主要有毒成分为乌头碱　一般中毒剂量为0．2mg，致死量为2～4mg。主要是对神经系统，使其先兴奋后抑制，并直接作用于心脏，产生异常兴奋，可至心率失常，甚至室颤而死亡[4]。近代药理学证明：乌头碱中毒主要表现为心血管和神经系统症状[9]。乌头碱对迷走神经有兴奋作用，能降低和抑制窦房结、房室结的兴奋性；直接作用于心肌，使心肌细胞的Na+。通道开放，加速Na+内流，促使细胞膜去极化，提高自律组织快反应细胞的自律性，导致心律失常；对中枢和末梢神经先兴奋后抑制，可致血管运动中枢受抑制，引起血压下降。重度中毒者由于延髓中枢麻痹，发生中枢性血压下降，呼吸抑制，可出现呼吸衰竭及心跳骤停[10]。

3．2乌头碱中毒致死的原因　严重心律失常及呼吸中枢麻痹。其中毒症状一般为全身麻木，口渴，胃有强烈烧灼感，语言困难，视力及听力减弱，血压下降，腹痛腹泻[11]。

3．3乌头容易通过消化道及破损皮肤吸收　主要由肾脏和唾液排出，因吸收快，故中毒极为迅速。它对迷走神经有强烈的兴奋作用，可抑制呼吸中枢，使呼吸变慢，严重者可致呼吸中枢麻痹，抑制血管运动中枢，使血压下降，有扩张血管作用。对心脏的作用，部分由于迷走神经影响，主要的是其直接对心脏的作用。乌头中毒产生的心室纤维颤动，其机理有认为是由于心肌应激性增高，膜去极化，心肌产生高频异位节律；有认为在胆碱能因素影响下，冲动波多源性折返的结果等所致[12]。

3．4乌头碱中毒致心律失常是乌头碱对心脏双重作用的结果　一是强烈地兴奋迷走神经引起窦性、房性、交界性心律失常；二是直接作用于心室肌产生高频异位节律的结果。乌头碱可能干扰了钙离子或钠离子在心脏传导系统细胞膜上的正常运转，从而造成早期膜电位震荡而心律失常。乌头碱中毒所致的心律失常具有“多样性”、“速变性”和“致命性[13]。

3．5乌头碱中毒后　心血管系统的表现主要是血压下降及各种心律失常。其血压下降除乌头碱对血管运动中枢的抑制外，还与其对迷走神经强烈兴奋有关。乌头碱致心律失常的发生机制有：(1)兴奋迷走神经，抑制窦房结自律性。可出现窦性心动过缓，交界性自搏心律等；(2)异位节律兴奋性增强及折返形成。因乌头碱直接作用于心肌，故主要是心室肌异位节律点兴奋性增高。加上因心肌不应性及传导性不一致，复极不同步，形成折返，引起单源性、多源性室性早搏或短窜室速、室颤。异位节律点的兴奋或折返形成也可以出现于心房及交界区，引起各种心律失常[14]。

3．6乌头碱的主要毒理作用　抑制心肌线粒体中4种呼吸酶[琥珀酸脱氢酶(SDH)、细胞色素氧化酶(CCO)、还原型尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸脱氢酶(NADHD)及乳酸脱氢酶(LDH)]的活性。其损害心肌的机制可能是抑制心肌三羧酸循环和呼吸链的氧化磷酸化作用，使心肌有氧代谢障碍，供能不足，导致心功能紊乱。心肌缺氧时间的长短是心肌损害可逆与否的决定因素，也是凋亡刺激系统和抑制系统维持动态平衡的关键。组织缺氧可导致机体处于严重的氧化应激状态，从而激活促凋亡基因，引起细胞凋亡[15]。

4中毒表现

(1)神经系统：表现为口舌、四肢及全身麻木、头痛、头晕、精神恍惚、语言不清或小便失禁，继而四肢抽搐、牙关紧闭、呼吸衰竭等[4]；(2)循环系统：表现为心悸气短、心率失常、血压下降、面色苍白、口唇紫绀、四肢厥冷等[4]；(3)消化系统：表现为流涎、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、肠鸣音亢进[4]；(4)重度乌头碱中毒可能会出现血红蛋白尿[16]。

5中毒原因

(1)过量服用：如制川乌、制草乌，药典规定内服用量为1．5～3g；熟附子内服量为3～15g。用药时不能超剂量[4]。有些医生往往凭借自己的经验，用量随意增加，甚至超过药典规定量数倍。再者就是川乌、草乌同用时，仍不减量，从而增加了乌头类药物的中毒机会[8]；(2)煎煮方法不当：乌头类药物入汤剂时，一般要求先煎30～60min，原因是通过加水先煎，可使大量乌头碱水解成乌头次碱和乌头原碱，使其毒性降低。如果忽略了先煎，不向病人交待，造成乌头类药物与群药同煎，就会增加汤液的毒性，给病人造成危害[17]；(3)煎煮时间太短：乌头碱的水解产物乌头原碱，其毒性仅为原生物碱的1／2000～1／4000，中医临床多数处方未脚注另包、久煎，与其它药同煎大约30min，使其毒性成分不能分解，引起中毒。炮制品内服宜先煎2～4h，使乌头碱分解而降低毒性作用[18]；(4)配伍不当：乌头反半夏、贝母、瓜蒌、白蔹、白及。相互配伍就引起中毒。中成药亦存在配伍禁忌，如含乌头碱中成药不能与含半夏中药、中成药配伍应用。正天丸不能同藿香正气水、蜜炼川贝枇杷膏、蛇胆川贝露等合用114]。乌头与麻黄同用，麻黄碱会加重乌头碱对心脏的毒性作用[18]；(5)与乙醇同用：由于乙醇能促进乌头碱的吸收，所以乌头类药物泡酒服用或与酒同服更易引起中毒；(6)中毒剂量的个体差异大，且可引起蓄积性中毒[4]。据报道，如果连续几次服用该药物，会引起蓄积性中毒；(7)房室传导阻滞患者忌用。乌头碱本身无强心作用，但对心脏的毒性较强，所以具有房室传导阻滞患者极易中毒，造成心房纤颤[18]；(8)炮制质量不符合要求，不严格按照规范操作，则导致药物不透心，口尝麻舌[17]。

6预防

(1)临床用药须作炮制减毒处理；(2)阴虚阳盛，热症疼痛及孕妇忌用；儿童及年老体弱、心功能减退者应慎用或忌用[18]；(3)禁用生品：生品只能外用，而不能内服；(4)不能超剂量：药量应从小剂量开始，逐渐加量为妥，不能1次足量，慎防不测[18]，内服久用也应警惕蓄积中毒[19]；(5)改进服法：采用少量多次服法，即将日总量分为数次服用，可延长毒素排泄时间，避免体内毒素一时浓度过高而发生中毒。若需久服，可用间断服药方法，即连续有3～5d后，停服1周，再继续服用[18]，以下使用方法既可增大剂量又可避免中毒，乌头类药物一次内服量超过30g，即使是炮制品，也要先煎30min，服药前先口尝，如无麻味方能服下，还可以用逐步增大剂量的方法，即把煎好的药物分成两份，先服一半，没反应再服所剩汤药的1／2 L2[20]；(6)切忌与酒同服；(7)与中药的配伍禁忌；(8)适当添加解毒药品：适当配一些具有调和作用和相应的解毒药品，如甘草、生姜、绿豆、蜂蜜等药[18]；(9)最好用搪瓷锅煎煮，避免用铁器煎煮；(10)在煎煮乌头类中药时要用开水煎煮，如果煎煮过程中需要加水，应该加开水，避免加冷水。

7治疗

7．1催吐、洗胃　应立即遵医嘱催吐洗胃，洗胃越早，越彻底，抢救成功率越高。但催吐、洗胃必须在无惊厥、无呼吸困难及严重心率失常情况下进行[18]。用清水或1：5000高锰酸钾溶液(或2％食盐溶液或浓茶)反复洗胃，然后口服2％鞣酸溶液适量，或以500ml温水加碘酊5～10滴内服[15～16]。洗胃后由胃管内注入50％硫酸镁50ml导泻，以清除进入肠道内的毒物[21]。或用微温生理盐水洗胃，每次注入200～300ml，总量3000～5000ml不等，反复、彻底洗胃至抽出液干净、无味为止。注入或口服活性炭混悬液吸附毒物，50％硫酸镁导泻以清除毒物。我们体会，洗胃要及时、反复、彻底，胃管要粗大，洗胃液量要充足[22]。

7．2肌注阿托品　肌注阿托品0．5～1．0mg，根据病情可注射数次。如未见症状改善或出现阿托品毒性反应，可改用利多卡因静注或静滴[23]。轻度中毒开始给阿托品2mg静脉推注，以后每隔30min静脉推注阿托品1mg，重复给2～3次症状缓解。重度中毒立即给阿托品5mg静脉推注，以后每隔15min给阿托品2mg静脉推注。我们最多用了5次，病人意识、血压、呼吸、心跳逐渐恢复正常。同时加用阿拉明、速尿、地塞米松、碳酸氢钠、补液等综合治疗[11]。

7．3输液5％葡萄糖盐水和10％葡萄糖，24h总量1500～2500ml，加用利尿剂以及大量维生素C[18]。 7．4用胺碘酮治疗 袁氏[24]认为静脉注射胺碘酮可以作为顽固性室速的一种安全而有效的治疗方法。

7．5用东莨菪碱治疗　对于心律失常，可用静注或静滴东莨菪碱来治疗。用量最大3mg，最小0．6mg；同时给予对症支持疗法。病情稳定后给予阿托品0．3mg，3次／天口服[10]。

7．6对症治疗　必要时吸氧；呼吸循环衰竭时可用呼吸兴奋剂；尼可刹米，咖啡因或洛贝林等中枢兴奋剂。严重心律紊乱者，以心得安5mg加入5％GS200ml静滴，并注意滴速。中毒晚期，血压偏低，可用正肾上腺素1～3mg加入10％GS静滴。在应用肾上腺素时，对出血、脱水者应注意补血、补液[25]。

7．7用参麦注射液治疗　李氏[13]用参麦注射液预防乌头碱中毒可能引起的心律失常，效果显著[13]。

7．8用双黄连注射液治疗　肖氏[26]用双黄连注射液治疗急性严重乌头碱中毒，疗效显著。

7．9中药治疗　(1)以绿豆60g，黄连6g，甘草15g，生姜15g，红糖适量，水煎后鼻饲或口服，也可用蜂蜜50～100g，用开水

冲服[18]；(2)肉桂10g，泡水口服催吐[27]；(3)生姜120g，甘草60g，水煎服[27]；(4)绿豆120g，甘草60g，水煎服[27]；(5)甘草30g，黄连30g，水煎服[27]；(6)蜂蜜30g，水调内服[27]；(7)远志(去心)、防风(去叉)各30g，捣碎为散，每服6g，大豆汁调下，连进三服[27]；(8)用大豆一升，以水二升，煮至一升，去豆停冷，细细饮之[27]；(9)催吐解毒汤：甘草、防风、瓜蒂、玄参、地榆各10g，水煎顿服[27]；(10)用上等肉桂研为细末，轻度中毒者，用肉桂末30g(小孩为10g)，兑入沸水200ml(小孩70m1)，密闭5min后，1次顿服。重度中毒者，连续服用3～6次，每次均不得少于30g[28]。对中毒症状轻者，可用绿豆150g，双花60g，甘草30g；或生姜120g，甘草90g，水煎服，以解其毒[25]。

8合理用药

合理的配伍，既能提高疗效，又可防止毒药过量而产生的毒性作用。临床上常用乌头配蜂蜜、附子配甘草等来达到这一目的。如张仲景在运用附子时，比较注意与甘草、生姜、干姜配伍，能降低其毒性[29]。四逆汤由附子、干姜、甘草组成，其中附子具有毒性，而四逆汤则毒性大为降低。动物实验，二者口服给药半数致死量相差4．1倍；用离体蛙心试验，附子能使心收缩力增强，甘草、干姜均无此作用；而三药配合的四逆汤则可使心收缩力经短暂的下降后逐渐增强，在强度和持续时间上均超过附子[30]。有人通过对四逆汤的药理实验研究证实，甘草或干姜与熟附片同煎1h，均可影响附子所含生物碱，其毒性大为降低。附子配干姜、甘草不仅毒性下降，且强心升压作用增强。附子与蜂蜜、甘草、干姜等药物同煎，能使其毒性降低，因蜂蜜中含有某些氨基酸，能与乌头碱产生反应，生成无毒的盐。如乌头赤石脂丸中，乌头、附子与赤石脂同用以解毒。实践证明，恰当的配伍不仅能为药的安全使用创造条件，而且也为某些毒副作用抢救提供了理论依据[29]。

9讨论

乌头类药物的生物活性强，它既具有显著的临床疗效，使用得当可以起较好的治疗作用；又对人体有一定的伤害性，使用不得当可以出现剧烈的毒性反应，甚至死亡。现代中西医学使用乌头治疗许多疑难杂症取得一定疗效，充分显示出它的使用价值。由于生物碱既是其有效成分，又是毒性成分，因此在使用乌头类药物时，应该严格遵守使用法则，合理利用。同时，我们应该深入研究其毒性，寻找降低毒性、保持或增强疗效的方法及技术，为临床安全用药寻找可靠的科学依据和方法。

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