优化工艺、降低美洛西林聚合物

摘要 美洛西林钠是一种高效苯咪唑青霉素类抗生素，从胃肠道吸收困难，常用其钠盐供肠道外给药。；但常引起过敏反应，威胁着患者的安全。β-内酰胺抗生素引起过敏反应与其存在的高分子聚合物含量有关。为了用药安全，控制聚合物要从源头开始，美洛西林酸作为美洛西林钠的起始物料，降低酸的聚合物，对钠盐质量的提供至关重要。本文从美洛西林酸开始，通过工艺改进，优化了工艺，降低了聚合物的含量。

关键词 美洛西林钠；抗生素；聚合物

中图分类号R9 文献标识码A 文章编号 1674-6708（2014）120-0182-02

1 课题简介

美洛西林钠属于第三代半合成青霉素类抗菌药物，主要用于大肠埃希菌、肠杆菌属、变形杆菌等革兰阴性杆菌中敏感菌株所致的呼吸系统、泌尿系统、消化系统、妇科和生殖器官等感染，如败血症、化脓性脑膜炎、腹膜炎、骨髓炎、皮肤及软组织感染及眼、耳、鼻、喉科感染。β-内酰胺类抗生素是目前临床常用的抗感染药物；但常引起过敏反应，威胁着患者的安全。β-内酰胺抗生素引起过敏反应与其存在的高分子聚合物含量有关。由于结构不同的高分子杂质通常具有相似的生物学特性，故在药品质量控制中只需控控制高分子杂质的总量，就可以达到控制致敏物质的目的。2012年美洛西林酸大生产的聚合物均在0.15%左右，与新标准≤0.10%相差甚远，此外降低美洛西林酸聚合物的含量，势在必行。笔者通过大量的小试，并结合多年的生产经验，改进了美洛西林酸的生产工艺，大大降低了聚合物的含量，从而降级了患者用药的风险，服务于人类健康事业的发展。

2 目标值

今年生产的美洛西林聚合物平均指标不高于0.06%，没有不符合内控标准批次的发生。

3 解决问题所采取的主要措施

问题概况：

从2012年生产情况来看，全年共投产380批，产出5800Kg，质量指标如下：单杂0.2，总杂0.65，聚合物0.08。但此结果仅代表等度检验法下的情况，随着检验技术的提高，梯度检测法走向成熟并运用于实际大生产。通过复测，部分批次未达到合格，同时出现新的检验指标：单杂≤0.5%，总杂≤1.0%，聚合物≤0.10%。这就要求美洛西林酸必须优化工艺，进一步改善质量指标，才能成为合格产品。

根据分析讨论，考虑到工艺所涉及到的参数和因素，活动小组成员认真制定活动路线：排查影响因素?确定影响因素?验证最佳范围④在最佳条件下进一步优化工艺⑤实验走向大生产巩固运行。通过摸索，我们找到降低聚合物的几种具体途径：

1）调节pH值

pH作为反应的影响因素之一来说，是过程中最重要的环节之一，如果能够打破原有的反应模式，氨苄西林与美洛侧链将会在一个新的环境下展开激烈的反应，也就是营造一个偏碱性的条件，即在原有的基础上，调节pH范围在9.0-11.0之间。通过调节pH更加促进两种基团的充分交换与结合。

2）降低温度

在反应要求的范围条件下寻找更适宜的界点，是一件非常棘手的事情，因为两种原料的活性基团有一定的活性范围，如果低于10℃，基团活性减弱，不能充分参加反应；如果高于12℃，就超过了反应的要求，影响产品质量。所以最佳温度范围在10℃-12℃之间，既能控制在要求范围之内，又能保持保持基团的活性，有效地减少副反应。实验还发现，温度对聚合物的影响占主导地位。起初，在没有控制温度之前，生产出的美洛西林酸的聚合物十分不稳定，上下波动比较大。如下图：

3）及时消泡

在氨苄西林溶解与加侧链反应过程中，随着搅拌的运转，料夜中会出现大量的泡沫，加碱时，氢氧化钠会漂浮在液体表面，很难快速和料液混匀。这样就会造成，在线PH计的测量不准确，到后期的时候很容易造成加碱过量。同时，碱漂浮在液体表面也会导致局部过碱，使得氨苄西林降解，导致产品的收率和质量下降。所以，在反应过程中缓慢加入丙酮，起到消泡的作用，进而解决了操作中因具有大量的泡沫而无法正确判断的难题。

4）精细化操作

丰富的生产经验告诉我们，生产操作人员的综合素质是影响产品质量的关键因素，同样的原料、同样的工艺，不同操作人员生产出来的产品质量，差距是非常大的。为了减少人员操作对产品质量的影响，工段不断加强对岗位人员GMP知识的培训，深入掌握工艺控制点和精细化操作的培训，严格清洁生产的培训，并且工段管理人员以身作则，加强生产的巡检，对操作怠慢的员工就现场培训。这一系列措施，很好的提高了员工素养，达到了精细化操作的要求要。

4 结论

4.1 完成情况

通过以上的技术措施，2013年所有批次的美洛西林酸聚合物指标完全符合并低于内控标准。正是由于质量的提高，为钠盐提供了优越的条件，也为钠盐扩大市场奠定了基础。同时，美洛酸的产量呈现出饱满的态势，如图：

4.2 经济效益

据统计，2013年美洛西林酸前10个月的均成本是300.06元/Kg，产量是120000.3Kg，那么相比2012年350.15元/Kg的成本降低总金额（即产生经济效益）为：

（350.15元/Kg-300.06元/Kg）×120000.3Kg=598.93万元

同比2012年产量58000Kg相比，2013年产量也增长了一倍之多。

参考文献

[1]王太岑，美洛西林钠的药理和临床[J].国外医药抗生素分册，1989，1（6）：431-436.

[2]赵建西，汪开敏，金少鸿.青霉素中高分子杂质的分离和本质的研究[J].药物分析杂质，1981，1（3）：129-144.

[3]蔡珊英，胡昌勤.β-内酰胺类抗生素中高分子聚合物的分离分析方法研究进展[J].广东药学院学报，2002，18（2）.