超敏CRP生物学特性及其临床应用价值

C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)因其能和肺炎双球菌的细胞壁的C多糖起沉淀反应而得名[1],是相对分子质量为115～140KD的血清β球蛋白。它是目前最有价值的急性时相反应蛋白,它的升高可以提示许多炎症事件的发生,长久以来被广泛应用于感染性疾病的诊断及监测。近年来,随着检测技术的进步,采用超敏感方法检测到的CRP被称为超敏CRP。现对超敏C反应蛋白的生物学特性、实验室检测方法及其在冠心病、中风、周围血管栓塞等疾病诊断和预测中发挥的作用加以综述。

1 超敏C反应蛋白的生物学特性

是一种主要由肝脏合成的蛋白质,正常人血清中含量极微(平均值约为3.5 mg/L),当有急性炎症、创伤和冠心病时CRP会升高[2]。CRP含5个多肽链亚单位,非共价结合为盘形多聚体。白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素1(IL-1)对CRP的生成有调节作用。CRP的生物特性主要表现为能结合细菌、真菌等体内的多糖物质,在钙离子存在下,形成的复合物,激活补体系统,释放炎症介质,促进细胞间粘附和吞噬细胞反应,溶解靶细胞。在血管粥样硬化损害的早期还发现CRP与细胞膜形成的复合体附着在血管内皮细胞,导致血管内皮细胞损伤,促进动脉粥样硬化的形成。由于各种原因的组织损伤血清中CRP浓度的升高,同时还会出现一系列的全身反应,包括发热、免疫反应增强等急性时相反应,CRP的水平与炎症的出现及其严重程度具有相关性[3]。

2 超敏C反应蛋白的实验室检测方法

临床实验室超敏CRP检测一直采用透射免疫和散射免疫方法,这些方法的参考值范围变动很大,从3 mg/L到超过200 mg/L。随着人们对于低水平CRP与心血管疾病关系的认识,这些测定方法的灵敏度远远不能满足要求。为了达到所需定量的检测精度,研究人员已经对现有的实验方法进行了改良和更新。Sanchez等对一种改良的免疫浊度法进行了评价,其最低检出限为0.26 mg/L,日间变异系数在0.66 mg/L时为10%,在CRP浓度较高时也不受胆红素、血红蛋白、三酰甘油以及类风湿因子的影响。与传统的比浊法相比,其方法简单、快速,样本体积需要量小,提高了检测的灵敏度和准确度。Hafner等也报道了一种在Olympus AU640分析仪上测定CRP含量更灵敏准确的免疫浊度法,其线性范围为5～200 mg/L,批内变异系数

超敏CRP的POCT新近也有报道,Roberts等对微量床旁CRP检测法进行了评价,该方法的最低检出限为0.1 mg/L,线性范围在系统误差为10%和20%时分别为2～60 mg/L及0.3～60 mg/L;总变异在0.7～9.1 mg/L时为500 mg/L时才会出现,但该方法在CRP>2mg/L时准确性较高。超敏CRP的临床检测目前也存在标准化的问题。有资料显示,目前超敏CRP测定在各方法间甚至各试剂盒间仍然存在较大的差异,从而影响了患者个体资料与流行病学建立的正常值上限进行对照。因此,需要临床实验室工作者不断的研究,建立一种对高值和低值CRP都适用的方法,从而为临床提供准确的诊断依据。

3 超敏C反应蛋白与颅脑损伤

张吉平等[4]对129例颅脑损伤患者不同时期超敏C反应蛋白的变化的研究显示,颅脑损伤后血清超敏C反应蛋白均有不同程度升高,且伤情越重,升高越明显。这说明超敏C反应蛋白不仅是一种疾病标记物,同时也参与创伤性疾病的致病过程,且创伤越严重,肝细胞在IL-6等细胞因子诱导下合成超敏C反应蛋白的速度越快,并释放入血液中。伤情越重,超敏C反应蛋白的下降速度越慢。这是因为决定循环中超敏C反应蛋白浓度的唯一因素是合成速率。当可刺激超敏C反应蛋白增加的因素没有得到完全控制,循环中超敏C反应蛋白也不会很快消失,会随伤情的好转而逐渐下降。可见,颅脑损伤后超敏C反应蛋白升高幅度和持续时间是反映颅脑损伤严重程度和观察疗效的理想指标,对判断伤情轻重、预测预后有重要意义。

4 超敏CRP与心血管疾病

4.1 超敏CRP对健康人群首发心血管事件的预测价值前瞻性研究证实,超敏CRP不仅可用来评估未来6～10年出现心血管疾病发作的危险性,而且还是首次发生心血管疾病危险性的非常有效的预测指标。有学者对临床超敏CRP常规检测在预测冠心病发病的危险性作用进行研究,他们将超敏CRP与其他心血管疾病的危险因子进行比较,结果表明,在校正了年龄和性别因素的影响后,发生心肌梗死的危险性超敏CRP高值人群是低值人群的2倍,在校正了传统的心血管危险因素后,超敏CRP的预测价值增加不明显。这是因为超敏CRP的敏感性较高,但特异性不尽如人意,因此在临床上用于疾病预测时,还要与其他危险因子综合考虑,才能获得更准确的结论。在众多变量分析中,如肥胖、高血压、糖尿病、冠心病家族史及各种生化指标中,超敏CRP和TC/HDL比值有单独的预测价值,而且超敏CRP对冠心病的预测价值明显高于传统的冠心病危险因素,如血脂、脂蛋白、载脂蛋白和同型半胱氨酸等。姜朝新等对240例冠心病患者联合应用超敏CRP和TC/HDL比值2种指标判别,对冠心病患者的诊断阳性率(95.0%)高于分别应用超敏CRP(85.0%)、TC/HDL比值(76.7%)单一指标。虽然超敏CRP与血脂均为冠心病的独立危险因素,但研究表明:两者联合预测模式是目前冠心病危险评估的最佳模型。

4.2 超敏CRP对冠心病患者再发心血管事件的预测价值不管在住院期间或出院时,超敏CRP检测对于冠心病患者再发心血管事件均有预测价值。李文杰等对72例AMI患者心功能按Killip分级测定超敏CRPCRP峰值,心脏事件组(包括出院后随访6个月内的心衰、再发心梗,严重心律失常、住院期间及随访期内的死亡)与出院后随访6个月内无心脏事件组相比,血清超敏CRP峰值差异非常显著(P4 mg/L,提示预后不佳,易发生急性心血管并发症,应积极预防。在UA患者中早期使用氟伐他汀可减少斑块炎症,加强斑块的稳定性,防止新的粥样斑块形成,减少急性心血管并发症的产生。从目前的资料看,比较一致的观点是冠心病患者入院时超敏CRP>10 mg/L提示再发事件可能性大,出院患者超敏CRP>3mg/L即有预测价值。

5 超敏CRP与感染性疾病

5.1 鉴别细菌与病毒感染大量临床资料已经证实,在鉴别细菌和病毒感染方面,超敏CRP同白细胞计数一样灵敏。当机体被细菌感染时,血清中的超敏CRP浓度明显升高,升高的幅度与细菌感染的程度相符合;当被病毒感染时,超敏CRP增高不明显,血清浓度正常或轻微升高。Sasaki等的一项最新研究表明,在细菌感染的急性期,超敏CRP显著升高,寡聚腺苷合成酶正常;而在病毒感染时超敏CRP水平正常或轻微升高,寡聚腺苷合成酶水平升高。据此,可以将超敏CRP与寡聚腺苷酶比值的10倍作为一个鉴别指标,在细菌感染时该指标为3.9～50,而病毒感染时明显降低为0～0.9,这个指标可以在发病最初的5 d内测定,从而区分感染的类型。

5.2 病情的监测超敏CRP在疾病发作6h含量即迅速升高,持续时间与病程相当,一旦疾病恢复,超敏CRP含量迅速下降,对临床有一个先驱的预报作用。若超敏CRP持续升高或再度回升,提示必须予以重视,为此,在病程中作一系列的超敏CRP测定,对观察病情是否加重、及早发现并发症及治疗监控等提供了有价值的信息。在监测女性人类免疫缺陷病毒感染者病死率方面新近有报道超敏CRP是独立于年龄、体重指数、血浆白蛋白、CD4淋巴细胞和HIV1 RNA之外的预测因子,病死的危险性与超敏CRP升高的程度相关,根据超敏CRP升高程度的不同危险性可增加3.4～13.6倍。

5.3 抗生素的疗效观察超敏CRP在确定抗生素的疗效方面也发挥了重要作用。Melbye等对11例感染A型溶血性链球菌的咽炎患者进行抗生素治疗,并同时记录其治疗前、治疗后1、2、3 d的CRP水平、体温和咽痛减轻程度等指标。结果显示,与治疗前相比,治疗后的1、2、3 d CRP分别下降34.1%、60.1%和73.5%,并且CRP下降的程度与症状的减轻和治疗后的天数明显相关(P

6 超敏C反应蛋白与脑血管病

炎症反应促使动脉粥样硬化的发生和发展,血清超敏C反应蛋白是反映动脉粥样硬化患者临床病情的一个敏感指标。其作为反映血管炎症状况的非特异性指标在评估脑血管疾病患者危险性及预后方面有一定价值[5]。

周伟君等的研究显示:急性脑卒中组超敏C反应蛋白水平显著升高,脑梗死组与脑出血组间比较差异无显著性。超敏C反应蛋白值与脑血管疾病危险因素(年龄、体重指数、腹围、收缩压、舒张压、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇)均呈显著相关; 超敏C反应蛋白值与收缩压、空腹血糖、三酰甘油、总胆固醇呈显著正相关。超敏C反应蛋白与急性脑卒中患病显著相关;血压、空腹血糖与血脂是影响超敏C反应蛋白的主要独立因素。对缺血性脑血管病患者的研究显示超敏C反应蛋白水平明显高于对照组[6]。对40例脑梗死患者的研究结果表明,急性脑梗死组在治疗前血清超敏C反应蛋白水平显著地高于正常人组,经治疗一周后则与正常人比较无显著性差异。可以认为,CRP通过多种途径参与了急性脑梗死的发生和发展的病理生理过程,早期CRP的显著增高是提示预后不良的敏感指标[7]。还有研究结果表明,脑梗死患者超敏C反应蛋白浓度的高低与患者神经功能缺损程度评分呈正相关,提示超敏C反应蛋白可以作为判定患者病情轻重的指标之一[8]。另外,研究显示超敏C反应蛋白与颈动脉内膜中层厚度明显相关,早期监测超敏C反应蛋白对颈动脉粥样硬化引起的缺血性脑卒中有警示意义[9]。

综上所述,超敏C反应蛋白作为一个灵敏指标,它的应用已从感染性疾病的诊断拓展到心脑血管疾病的预报和监测等多方面,随着超敏C反应蛋白检测技术的发展,其临床应用前景将更加广阔。同时,超敏C反应蛋白这个指标应当引起临床医生的重视,以发挥其在更广泛的医学领域的应用价值。

【参考文献】

[1] Tillet WS,Trancis T.Serological reactions in pneumonia with a non-protein somatic fraction of the Pneumococcus. J Exp Med,1930,52(5):561-564.

[2] 邱清芳,丁兆明,王波涛.冠心病患者C反应蛋白检测的意义.河北医药,2003,25:193.

[3] 张琳.超敏C反应蛋白临床应用进展.河北医药,2006,28(6):519-521.

[4] 张吉平,王长平,刘颉,等.超敏C反应蛋白与颅脑损伤的相关性研究.中国医学检验杂志,2007,8(5):329-330.

[5] 贾扬地,张其根.血清超敏C反应蛋白水平与心脑血管疾病关系探讨.蚌埠医学院学报,2003,28(5):453-455.

[6] 王天成,汪整辉,李国权,等. 缺血性脑血管病患者血浆D二聚体和血清同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白、总胆红素的变化及相关分析. 实用医学杂志,2006,22(13):1573-1574.

[7] 臧志忠,潘生英,徐树平,等.急性脑梗死患者治疗前后血清Hcy和hs-CRP检测的临床意义. 放射免疫学杂志, 2007,20(5):458-460.

[8] 詹建梅,俎德玲. 急性脑梗死患者血清超敏C反应蛋白与神经功能缺损的关系. 心脑血管病防治,2007,7(5):334-335.

[9] 薛静,吕丽霞. 超敏C反应蛋白及血脂与缺血性脑卒中颈动脉粥样硬化的关系. 血栓与止血学,2007,13(1):12-13.