新型口服抗凝药用于降低房颤患者脑卒中风险的研究进展

摘要：四种新型口服抗凝药：达比加群、利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班已经被四大临床试验证明较华法林具有更好的降低房颤患者脑卒中风险的效果和更小的出血风险。其中除依度沙班外，另三种抗凝药均已通过FDA认证。本文就新型口服抗凝药用于降低房颤患者脑卒中风险的研究进展作一综述。

关键词：新型口服抗凝药；房颤；脑卒中；华法林

心房颤动是临床最常见的心律失常[1]。据统计在美国约有220万的房颤患者，而欧洲有450万[2]。随着人群年龄的增加，房颤的发病率迅速升高，大于80岁的个体房颤患病率是8%[3]。而所有的房颤患者中约有15%～20%的比例发生各种形式的中风[4]。尽管流行的循证医学已证实在存在血栓栓塞危险因素的房颤患者中，应用维生素K拮抗药，比如华法林，可以减少房颤患者60%～80%的中风风险[5]。但是，由于华法林难以预测的药代动力学和药效学，目前欧美房颤患者使用华法林治疗的房颤患者不到50%，而国内只为1%～3%，且多数未系统监测INR，引起出血并发症，造成很多严重的并发症[6，7]。即使通过频繁的监测，使用华法林的患者仍有1/3的时间以上不处于目前控制范围（INR 2.0-3.0）[8]。因此临床上急需开发出抗凝效果好且安全性更高的新型抗凝药物。

1 新型口服抗凝药的作用机制

新型的口服抗凝药通过抑制IIa因子或Xa因子起到抗凝作用[9]。Xa因子位于内源性凝血及外源性凝血共同通路的关键位置。Xa因子的抑制是新型口服抗凝药放大作用的主要位点[10]。4种新型口服抗凝药的作用靶点如图1所示。

2 四种新型口服抗凝药

2.1达比加群 达比加群是第一个被FDA承认的新型口服抗凝药，因为它能降低非瓣膜性房颤患者脑卒中及全身栓塞性疾病的风险[12]。ER-LY临床试验结果表明：房颤患者服用150mg，2次/d达比加群组较剂量合适的华法林组（INR 2.0-3.0）没有明显的出血风险差异，但是脑卒中或者全身栓塞性疾病的风险只有华法林组的0.66.而服用110mg，2次/d达比加群的小剂量组较华法林组在脑卒中或者全身性栓塞风险上没有区别，但出血风险较华法林组小。而FDA通过了达比加群150mg，2次/d作为房颤患者治疗的推荐剂量和低剂量的75mg，2次/d作为肌酐清除率15～30ml/min的推荐剂量。而对于肌酐清除率

2.2利伐沙班 利伐沙班也在ROCKER AF试验中被证明可用于非瓣膜性房颤患者。该试验结果表明：房颤患者服用利伐沙班20mg/d较调整好剂量的华法林组有更好的预防脑卒中或者全身性栓塞疾病的效果，而出血风险基本相当，较华法林组略低。而后也通过FDA，用于房颤患者降低脑卒中及全身性栓塞性疾病的风险，标准剂量为肌酐清除率>50ml/min患者 20mg/d，肌酐清除率15～50ml/min患者15mg/d，而肌酐清除率

2.3阿哌沙班 阿哌沙班同样在ARISTOTLE研究中被证明可用于至少有一项危险因素的房颤患者。阿哌沙班5mg， 2次/d研究组较调整好剂量的华法林组，脑卒中及全身栓塞性疾病发生风险为华法林组的0.79，出血风险为华法林组的0.69.近来也已获FDA批准。

2.4依度沙班 最新的ENGAGE AF-TIMI 48 研究表明依度沙班高剂量组（60mg，1次/d）较华法林有更好的效果，而出血风险相似。低剂量组（30mg，1次/d）与华法林组有相同的效果，而出血风险更低。

3 讨论

目前对于预防房颤患者的卒中最经典的药物莫过于华法林，通过拮抗维生素K的作用，阻断了凝血因子的羧化过程，从而发挥了抗凝作用，而且药物价格低廉，除了出血风险，其他相关的毒性是相当罕见的。但其存在很多弊端，比如治疗窗口窄，停药率高、患者用药依从性差，剂量反应的个体差异大，需要频繁血检监测INR，如果抗凝不足卒中的风险增加，如过度，又会使出血风险增加，并且还容易受多种药物和食物的影响，从而导致临床上即使正确剂量也会出血现象。而且其半衰期长，起效还慢，出血风险也随年龄的增加而增大。

最新的四大临床试验结果表明新型口服抗凝药物在抗凝效果以及出血风险上均优于华法林，但目前还未建立常规的监测方法，无特异的拮抗剂，难以评估和逆转，而且其他相关的毒性副作用不明，同时对于尿毒症患者或者进行透析的患者，目前FDA不推荐使用。根据现有的循证医学证据，新型口服抗凝药有望成为除华法林外用于预防房颤患者脑卒中的另一选择，但是仍需要大量的临床研究进一步明确其疗效风险、监测拮抗方法以及毒性副作用。

参考文献：

[1]Fuster V， Ryden LE， Cannom DS， et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation： a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines （Writing Committee to Revise the 2001 Guidelines for the Management of Patients With Atrial Fibrillation）： developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society[J].Circulation， 2006，114：e257-e354.

[2]Morgenthaler NG， Go AS， Hylek EM， et al. Prevalence of diagnosed atrial fibrillation in adults： national implications for rhythm management and stroke prevention： the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation （ATRIA） Study[J].JAMA，2001，285：2370-2375.

[3]Furberg CD， Psaty BM， Manolio TA， et al. Prevalence of atrial fibrillation in elderly subjects （the Cardiovascular Health Study）[J].Am J Cardiol，1994，74：236-241.

[4]Hart RG， Halperin JL. Atrial fibrillation and thromboembolism： a decade of progress in stroke prevention[J].Ann Intern Med，1999，131：688-695.

[5]Hart RG， Pearce LA， Aguilar MI. Meta-analysis： antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation[J].Ann Intern Med，2007，146：857-867.

[6]Ansell J， Hirsh J， Poller L， et al. The pharmacology and management of the vitamin K antagonists： the seventh ACCP conference on antithrombotic and thrombolytic therapy[J].Chest，2004，126：204S-233.

[7]Fang MC， Stafford RS， Ruskin JN， et al. National trends in antiarrhythmic and antithrombotic medication use in atrial fibrillation[J].Arch Intern Med，2004，164：55-60.

[8]Jones M， McEwan P， Morgan CL， et al. Evaluation of the pattern of treatment， level of anticoagulation control， and outcome of treatment with warfarin in patients with non-valvar atrial fibrillation： a record linkage study in a large British population[J].Heart，2005，91：472-477.

[9]Ruff CT， Giugliano RP. New oral antithrombotic strategies.Hot Topics in Cardiology[J]. 2009：7-14.

[10]Eriksson BI， Quinlan DJ， Weitz JI. Comparative pharmacodynamics and pharmacokinetics of oral direct thrombin and factor Xa inhibitors in development[J].Clin Pharmacokinet，2009，48：1-22.

[11]Ghanima W， Atar D， Sandset PM.New oral anticoagulants--a review[J].Tidsskr Nor Laegeforen，2013，133（18）：1940-1945.

[12]Eriksson BI， Quinlan DJ， Eikelboom JW. Novel oral factor Xa and thrombin inhibitors in the management of thromboembolism[J].Annu Rev Med，2011， 62： 41- 57 .