支气管哮喘气道重塑的研究进展

[摘要] 目的：对支气管哮喘气道重塑的影响介质等方面研究进展作一综述。方法：通过图书论著和电子期刊检索有关文献，分析归纳整理。结果：相关介质在支气管哮喘气道重塑方面具有较大作用。结论：气道重塑是支气管哮喘的重要特征，气道重塑药物的研究是未来研究的热点和重点。

[关键词] 支气管哮喘；气道重塑；介质

[中图分类号] R562.2+5 [文献标识码]A[文章编号]1673-7210（2008）06（c）-026-02

支气管哮喘是一种慢性反复发作性疾病，是一种由多种炎性细胞浸润所致的气道慢性炎症性疾病，临床上以气道高反应性为特征，临床上突出表现为可逆的气道阻塞，发作性的呼气性呼吸困难。近年来，气道重塑在哮喘发病中的作用受到高度重视，被认为是引起不可逆性气道阻塞和气道高反应性的病理基础，是哮喘难治的根本原因，目前尚缺乏有效的防治哮喘气道重塑的措施。气道重塑最早由Huber 和Koessler 于1922 年提出[1]。气道重塑主要表现为炎症细胞浸润和腺体增生肥大，细胞外基质沉积、基底膜增厚及气道平滑肌增厚，同时伴有非特异性的气道高反应性，被认为是难治性哮喘的重要的病理基础[2]。

支气管气道重塑理论内容较多，包括形态学的改变、调控机制、重塑产生的结果、治疗等方面，本文主要从参与气道重塑的介质这一方面作一简要综述。

1趋化因子与支气管气道重塑

趋化因子是细胞因子中一组结构相似、相对分子质量为8 000～12 000、以趋化多种白细胞为主要功能的细胞因子[3]。趋化因子通过引发炎性细胞黏附、趋化、局部浸润及释放多种活性介质参与支气管哮喘的气道炎性损伤及气道重塑。对趋化因子与哮喘关系的研究重点在于趋化因子所参与或引发的炎性细胞黏附、滚动、趋化、游走、局部浸润、直至呼吸爆发并释放多种活性介质所造成的气道黏膜炎性损伤。如研究发现，CCL5/RANTES、CCL7/MCP-3和CCL11/Eotaxin主要趋化嗜酸和嗜碱粒细胞并促进其脱颗粒，释放嗜酸粒细胞氧化酶、组胺、白三烯等炎性介质，导致黏膜水肿、分泌物增加等炎性反应[4]。

研究表明，趋化因子不仅参与了哮喘急性炎症的发生，也参与了炎症损伤后的组织重建及气道高反应性[4]，实验发现，CC趋化因子之一的CCL2/MCPl，在组织重建如气道重塑及肺间质纤维化中发挥着重要的作用。在体外培养的大鼠成纤维细胞中，CCL2/MCP1可上调工型胶原蛋白的表达。用CCL2/MCP1刺激培养的成纤维细胞6 h后开始表达基质金属蛋白酶-1(MMP-1)至24 h达高峰。48 h后则组织金属蛋白酶抑制剂(TIMP)表达达高峰。

2组胺与支气管气道重塑

组胺是过敏反应中发现最早的一种炎症介质,它能诱发哮喘早已为人们所知。组胺H1 受体拮抗剂虽然可以减弱各种刺激引起的急性支气管收缩,但由于其用于治疗哮喘发作的效果并不理想，因此未被用作平喘药[5]。王向红等[6]研究结果认为，组胺主要通过H1受体在哮喘气道重塑中起部分介导作用，用组胺受体拮抗剂可能有防治气道重塑，减轻气道阻塞，改善肺通气功能和减轻酸碱平衡紊乱的作用。

3白三烯(LTs)与气道重塑

白三烯(LTs)是花生四烯酸(AA)经5-脂氧合酶(5-LO)途径代谢的产物，是支气管哮喘发病过程中重要的炎症介质，其可促进炎性细胞在气道的聚集，引起气道平滑肌收缩、黏液分泌增加及血管通透性增加，促进气道重塑，引起气道高反应性。LTs可以促进气道重塑，引起气道高反应性。因为气道重塑是诱发气道高反应性(BHR)和哮喘慢性化的主要原因。CysLTs能促进人的气道结构细胞如上皮细胞、支气管平滑肌细胞的有丝分裂，促进杯状细胞增生、胶原沉积，上皮下层纤维化，从而促进慢性哮喘患者的气道重塑[7]。在过敏原致敏的动物模型，这种作用能被CysLTs受体拮抗剂所抑制[8]。LTs可提高气道对组胺、乙酰甲胆碱、冷空气、运动、阿司匹林等刺激的反应性。同时临床实践证明，白三烯拮抗剂对支气管哮喘的治疗效果因人而异，少部分患者效果不理想，这可能与5-LO代谢途径各种酶基因的多态性有关[9]，AIA和EIA患者的效果较好，与此两型患者体内白三烯产生过多有关。AIA患者体内表达LTC4合成酶比非AIA患者要多[10]。

4尿紧张素-Ⅱ(U-Ⅱ)与气道重塑

尿紧张素-Ⅱ(U-Ⅱ)是一种活性极强的血管收缩肽，其作用为内皮素的10倍以上[11]。新近的研究结果提示，它具有刺激气道平滑肌细胞DNA合成的作用[12]，从而引起气道平滑肌细胞增殖；且对猴气道平滑肌细胞具有明显的收缩作用[13]。U-Ⅱ与一种G蛋白偶联受体GPR14结合后，通过电压依赖性和电压非依赖性钙通道促进钙内流，引起细胞质钙离子升高而发挥促进气道平滑肌细胞增殖的作用[14]。对于离体肺组织，U-Ⅱ具有强力收缩支气管平滑肌的作用，且随支气管的管径减小，其收缩效应逐渐增加[13]。提示U-Ⅱ与气道痉挛和重塑均有密切的关系，而气道痉挛和重塑均为哮喘的特征性表现，故可以认为U-Ⅱ与哮喘的发病有关。程德云等[15]通过大鼠动物实验研究结果显示，在哮喘大鼠气道黏膜上存在明显的U-Ⅱ表达，其阳性染色细胞数明显高于对照组，且这种表达增加与气道重塑之间存在明显的相关关系;在哮喘患者的支气管壁上亦发现U-Ⅱ的表达和阳性染色细胞数显著增多。说明哮喘气道U-Ⅱ的合成明显增加，可能与哮喘发病及其气道重塑具有密切的关系。

5血管内皮生长因子（VEGF）与气道重塑

VEGF是一种内皮细胞强效诱导剂，哮喘气道重塑主要表现气道壁的肥厚、上皮组织的丧失、杯状细胞的增生、上皮下组织的纤维化、血管增生和血管重塑、成纤维细胞和肌成纤维细胞的增生肥大、平滑肌细胞的增生肥大。众多研究表明，黏膜下血管数目的增多、血管的增大以及新血管的形成、血管的重塑是哮喘气道重塑的一个重要特征和哮喘气道重塑的前提条件。研究表明[16]，哮喘患者的气道黏膜的血管容积明显增加，血管的新生和数目增多可引起气道壁厚度的增加。在未经激素治疗的哮喘患者，其气道壁血管的数目与正常对照组相比有明显增加，而血管区域所占的比例也有显著增加，气道壁血管数目的多少与血管所占区域显著相关而参与血管新生与增多和血管重塑的关键因子VEGF，可促进内皮细胞迁移， 使内皮细胞穿过基底膜进入血管周围基质， 促进内皮细胞的有丝分裂和相互连接， 促进新生血管形成，促进基底膜包围管腔并相互吻合成关襻网。VEGF 也可阻止Caspase-3 的活化而延长内皮细胞生存期并减少细胞凋亡。Hoshino M等[17]研究表明，相对正常组， 哮喘患者气道黏膜表达VEGF、Flt-1和Flk-1mRNA 阳性细胞明显增加，且与气道血管密度呈正相关， 表达VEGF 的细胞与气道口径及气道高反应性成负相关。这进一步表明，VEGF 可能在血管生成及随后的哮喘气道重塑中发挥重要作用。血管新生和微血管重塑介导气道黏膜白细胞灌注和血浆蛋白的渗出。VEGF通过引起血管通透性增加而促进血浆蛋白如白蛋白和纤维素的渗出，从而导致上皮下组织的纤维化和基底膜的肥厚，引起气道壁的增厚、黏膜的水肿，最终导致气道的管腔的缩小。Kazi 等[18]发现气道平滑肌细胞能持续分泌VEGF，而且VEGF激活气道平滑肌中的ERK 通路，通过介导纤维粘连素的产生而在哮喘重塑中的发挥作用，VEGF 也可通过Flt-1直接增加纤维粘连素的表达，从而在哮喘气道重塑中发挥作用。

综上所述，随着气道重塑的重要性得到更多人的认可和高度的重视，它将成为今后哮喘研究中的热点。气道重塑不仅出现在哮喘晚期，也出现在哮喘早期，气道重塑的研究有利于对支气管哮喘的早期防治。目前对于已形成的气道重塑当前尚无特效药物，大力加强防治哮喘气道重塑药物的研究势在必行，也是未来治疗哮喘应当考虑的新思路。

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（收稿日期：2008-01-25）