白细胞介素与肺纤维化的研究进展

摘要 肺纤维化（PF）是一种原因不明、多种疾病共有的、以过多胶原蛋白在肺组织沉积为特征的病理过程，是与炎症有关的纤维化反应。近年来各种研究表明，细胞因子在肺纤维化的发生发展中起着重要作用。本文就白细胞介素家族与肺纤维化的关系做一简要综述。

关键词 肺纤维化；白细胞介素；细胞因子

肺纤维化是一组原因不明的肺间质广泛纤维性变。近年来，肺纤维化的发病率和死亡率日趋增高。随着分子生物学技术的发展和改进，研究表明许多细胞因子参与了肺纤维化的发生、发展过程并形成细胞因子网络，在介导炎症及其后的纤维化过程中起着重要的调控作用。

IL-1

IL-1是一种前炎性细胞因子，是由单核巨噬细胞分泌合成，能够对其他炎性细胞因子、趋化因子、黏附分子等的合成起到诱导作用，对嗜中性粒细胞、巨噬细胞具有趋化作用。在局部和全身炎性反应中起着核心作用。IL-1系统的概念近年来被提出，包括IL-1家族（IL-1 α、IL-1 β、IL-1Ra和IL-18组成）和IL-1受体家族[IL-1RI、IL-1RⅡ、IL-1RAcP、T1/ST2、IL-1Rrp和IL-1RAcPL（IL-18P β链）等组成的。Hutyrova等人的一项研究发现，IL-1 β基因-511、IL-1 β基因+3953及IL-1Ra基因VNTR的基因型和等位基因在结节病患者、特发性肺纤维化患者和健康对照组之间差异无统计学意义，而IL-1 α基因-8891.1的基因型在结节病患者和对照组之间差异有统计学意义（P

IL-6

IL-6是由单核细胞、淋巴细胞、肺成纤维细胞、肺巨噬细胞、内皮细胞等分泌，具有致炎、致纤维化的作用。血清TNF-α和IL-6水平随纤维化程度的加重不断升高，且与血清透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原（HPCⅢ）、层黏连蛋白（LN）和Ⅳ型胶原（IV-C）水平相关，通过介导炎性反应启动纤维化的形成、促进ECM合成而参与纤维化的形成。

IL-8

IL-8是一种多元的细胞因子，主要对中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等有趋化作用，导致过度的炎性反应。有促进PMN黏附、渗出效应。当IL-8介导的炎性反应过强时，肺泡中性粒细胞大量、持续地聚集在肺部，造成广泛肺损伤，引起肺纤维化。TNF-α是一种细胞毒细胞因子，是重要的致肺纤维化细胞因子，而TNF-α和IL-1诱导的中性粒细胞活化主要通过IL-8引起，IL-8是TNF-α的上调剂。

IL-13

IL-13是一种多效能的免疫调节性细胞因子，主要由激活的Th2、肥大细胞、自然杀伤细胞和嗜碱性粒等细胞产生。Th1/Th2失衡促进了肺纤维化的发生发展。Th1型和Th2型细胞因子应答在肺纤维化方面的相反效应，即Th1型细胞因子的抗纤维化效应和Th2型细胞因子的促纤维化效应已被证实。而IL-13为Th2细胞分泌的细胞因子，以高水平IL-13为代表的免疫平衡失调导致成纤维细胞活性改变，是纤维化疾病发生发展过程中微环境基质胶原发生病理性沉积的主要原因之一。另一方面，IL-13R α1/IL-4R是IL-13功能信号通路的关键节点之一，L-13可通过成纤维细胞的IL-13受体α1（IL-13R α1）/IL-4受体（IL-4R）复合物结合后促进成纤维细胞分泌大量胶原，导致器官纤维化。

IL-17

LI-17是一种强大的前炎性细胞因子，能刺激上皮细胞、内皮细胞及纤维母细胞等分泌IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等，促进AM释放IL-1 β、TNF-α等炎性介质，进而通过分泌的这些炎性因子和趋化因子促进组织炎症，而且可以与多种细胞因子协同作用，加大炎性反应。IL-17参与了COPD和支气管哮喘等呼吸道炎症疾病的进程，促进肺纤维化的形成。IL-17能够促进Ⅰ、Ⅲ胶原蛋白合成，胶原合成增加和（或）胶原降解减少均可导致组织中胶原过度积聚、细胞外基质胶原纤维的成分的产生增加而促进组织纤维化的进程。

IL-27

IL-27是2002年6月美国DNAX研究所的Pflanz等发现并命名的一种新的IL-6/IL-12家族细胞因子，由EB13和p28两条多肽链通过二硫键连接构成的异源二聚体。IL-27对Th1、Th2和Th17亚群具有广泛的调节作用，通过JAK/STAT通路完成信号转导。主要由抗原提呈细胞产生，能促进T细胞增殖。并向Th1细胞方向分化产生INF-γ，参与了机体多种疾病的演变过程。

一方面，JAK/STAT通路是近几年发现的细胞因子信息传递的一条通路，在肺纤维化的过程中发挥重要作用。IL-13在肺成纤维细胞中诱导JAK/STAT信号转导途径（JAK2、STAT1、STAT3、STAT6、活化的促分裂素蛋白激醐活化，抑制肺成纤维细胞。STAT1是一种保护因素，缺乏STAT1的小鼠对肺纤维化更敏感。而有研究显示STAT3在IL-27介导的免疫反应中发挥着重要作用。从目前研究来看，IL-27和JAK/STAT信号通路在疾病形成中的作用非常复杂的，均参与了肺纤维化形成，这两者之间是否产生交联影响肺纤维化的进程，目前文献未见报道。IL-27/WSX-1信号通路可通过Th2细胞分泌的细胞因子来减轻哮喘时呼吸道反应和肺部炎症。在炎症早期，IL-27能够诱导Th1反应，可以促进T细胞、NK细胞、肥大细胞和单核细胞活化增生产生IFN-γ、IL-1、IL-12、IL-18和TNF等炎性细胞因子，促进炎性反应。另外，IL-27还能够在一些感染发展过程中限制慢性炎症造成的病理损害，具体机制尚不清楚，在一定程度上促进了肺纤维化的发生发展。

Kim研究TLR2在博来霉素致肺纤维化的作用机制中发现，TLR2主要表达在支气管上皮细胞，促进了纤维化的进程。其机制可能为诱导呼吸上皮细胞分泌IL-27、抑制IL-17的生成，以及刺激其他炎性细胞的肺部侵润，促进了肺纤维化的进程。而该研究结论与目前抑制IL-17产生缓解纤维化进展的观点并不一致。

综上所述，白介素在肺纤维化的病程中起着重要作用。肺纤维化的发生发展是一个复杂的过程，有待于进一步探索。