ERK/MAPK信号通路在肝再生中的生物学意义

摘 要 部分肝切除或损伤后，肝脏中有多种细胞信号被起始，同时有多条信号通路相互协调参与肝再生。其中细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）信号通路担负着将细胞外各种有丝分裂和应急信号传递至细胞核，并调节细胞基因表达介导细胞产生反应的重要使命。

关键词 肝再生 细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶

中图分类号：R735 文献标识码：A

肝脏是人及动物体内最重要的的代谢和解毒器官，具有复杂的组织结构，在机体内承担着多种多样的生理生化功能，如参与糖、蛋白质、脂肪、维生素和激素的代谢，分泌胆汁，免疫防御，储藏血液和调节循环血量，并且人体代谢过程中所产生的一些有害废物及外来的毒物、毒素、药物的代谢和分解产物等均在肝脏解毒。肝内进行的生物化学反应达500种以上。胎儿和新生儿的肝脏还具有造血功能。肝脏的另一重要功能，是它还具有很强的再生能力。

肝脏包含8种肝脏细胞：2种肝实质细胞分别为肝细胞 、胆管上皮细胞和6种肝非实质细胞分别为卵圆细胞、陷窝细胞、肝星形细胞、库普弗细胞、窦内皮细胞和树突状细胞。肝细胞是构成肝脏的主要实质细胞，大约占肝脏细胞总数的65%、总肝脏重量的80%。正常情况下，成年动物的肝细胞不进行细胞分裂，处于细胞周期的G0期，只有万分之一左右的肝细胞发生有丝分裂。但是当大部分的肝脏组织切除或肝脏组织损伤后，由于肝细胞数量急剧减少，机体内的各种反馈信号会刺激处于细胞周期G0期的肝细胞开始有丝分裂，增殖分化。肝脏的再生功能非常强大，切除70%～80%肝脏的动物，经过4～8周细胞分裂增殖修复，使剩余的肝脏最终能再生至原来的肝脏重量。人的肝脏修复能力相对缓慢，再生期比较长，大约需要几年才能恢复到原肝重量。肝脏的再生具有非常鲜明的特点：（1）受到损害后的肝脏，其剩余肝细胞表现为细胞通过有丝分裂增生，而不是细胞的代偿性肥大。（2）肝脏的再生过程受多种细胞因子和生长因子的严密调控，一旦达到与自身相适应的理想体积，肝细胞的有丝分裂将受到抑制，即机体可精确感知再生肝的大小，适时停止肝再生。（3）在肝脏通过再生恢复损伤丢失的肝细胞的同时，能够继续维持肝细胞的功能，以保持机体的自身稳定。

已经证实部分肝切除或损伤后，肝脏中有多种细胞信号①被起始，同时有多条信号通路相互协调参与肝再生。研究表明，大鼠肝脏再生通过以下三条途径进行。一是在肝损伤不严重时，成熟肝组织的细胞群在信号因子的激活下进入细胞周期通过增殖完成肝再生。二是当肝脏损伤比较严重时，肝细胞增殖受到阻碍，肝干细胞（卵圆细胞）增殖/转分化成肝细胞、胆管细胞等肝脏细胞。 同时，肝星状细胞亦可转分化形成肝细胞。三是当肝细胞增殖受阻时，肝祖细胞及肝外干细胞，如骨髓源性干细胞在各种因子的调节下循环入肝，分化成肝细胞，完成肝组织的更新和损伤修复。

肝细胞对外界刺激的响应部分是由一系列胞内的激酶以及磷酸酶调控的。这一类酶催化的磷酸化或去磷酸化反应可以调控其下游各个成分的活性、与其它蛋白的相互作用及在细胞内的位置等。肝再生的肝细胞分化受细胞分化信号通路调节。经研究比对发现HGF、ESM、ERK/MAPK和CNTF四个信号通路的七条途径在大鼠肝再生中具有促进肝细胞分化的作用。其中细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶（ERK/MAPK）信号通路担负着将细胞外各种有丝分裂和应急信号传递至细胞核，并调节细胞基因表达介导细胞产生反应的重要使命。②该信号通路包括ERK1/2途径，通过活化STAT1、STAT3、CREB、c-FOS、ER、c-Myc、 Ets和Elk-1等8个转录因子调节细胞分化。 ERK/MAPK是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，由多种同工酶组成。其细胞外信号调节通路由上游激活物，核心模件蛋白及下游底物组成。上游激活物包括许多能调节细胞生长发育、增殖分化、细胞凋亡的蛋白因子，如细胞生长因子、细胞因子、神经递质、激素，以及它们在细胞膜上的相应受体。 细胞质内有细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶的分布，细胞核内也有其分布。当细胞受到有丝分裂原刺激时，细胞质内合成的ERK/MAPK不仅能在细胞质内调节底物蛋白的活性，也能通过核孔进入核区调节核内底物蛋白的活性，因此ERK/MAPK的靶蛋白分布在细胞内的广泛区域。细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶的激活在细胞质内是受严格控制的，其胞内受体接受信号分子刺激后信号转导途径也是高度保守的。在生物进化过程中，细胞外信号调节激酶/丝裂原活化蛋白激酶的信号转导是以三级激酶级联的方式进行，其作用机制是磷酸化的三维酶促联反应（MAPKKKMAPKKMAPK）。当MAPKKK受到有丝分裂原刺激后就被磷酸化而激活，随之，激活后的MAPKKK又磷酸化激活MAPKK，最后由MAPKK磷酸化激活MAPK，活化的MAPK可以转位进入细胞核。因此MAPK不仅可以磷酸化胞浆蛋白，还可以促使核内的多种底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化，从而调节底物蛋白的活性，参与细胞增殖与分化的调控。核内的底物蛋白包括能够调节细胞周期和细胞分化的转录因子，使其特异蛋白表达，所以MAPK信号通路在细胞的生长发育、分裂增殖、细胞凋亡及细胞间的功能同步等多种生理反应过程中都具有相当重要的作用。结论，MAPK是细胞内执行信号级联放大的一类蛋白质。

MAPK家族包括ERKs 、JNK/SAPK 、ERK5/BMK及p38四个亚家族，每个亚家族之间的生物学功能存在着差异。ERKs是接受与生长发育相关刺激的调控者， JNK/SAPK在受到高渗透压和强氧化条件等刺激下被激活， ERK5/BMK1调控某些基因的早期表达，p38则参与到炎症、细胞生长、细胞增殖、细胞分化、细胞周期和细胞死亡等多个生理过程中。③研究发现哺乳动物中p38信号通路在受到像紫外线照射、热击、高渗透压、炎症因子、生长因子等所有的不良刺激的作用时，p38活化环上的苏氨酸和酪氨酸两个位点都会被MAPK激酶双磷酸化而被激活。被激活的p38%Z可以在许多系统中释放趋化信号来调控细胞的迁移过程。研究发现，p38%Z对细胞迁移能力的调控与其对细胞骨架的作用以及一些相关基因的表达有关。p38还参与调控细胞周期的各个时期，如参与G1期和G2/M期的调控；在纺锤体被破坏时使M期停滞。另外还参与到紫外线诱导的G2期的停滞过程中。结论：ERK/MAPK信号通路在肝再生中具有重要的生物学意义。

注释

① 陈平.肝部分切除术后肝细胞再生机制的探讨[J].第三军医大学学报，2003，25（12）：1115-1118.

② 吴小平，陈晓平，斯昇亮.丝裂原活化蛋白激酶信号通路相关研究[J].生物学通报，2006.41（6）：20-21.

③ 庄秋宇，刘俊，韩家淮.p38丝裂原活化蛋白激酶的功能与调控机制[J].中国细胞生物学学报，2013.35（2）：123-133.