老年2型糖尿病发病机制与诊治的新进展

摘 要 本文主要探讨老年患者2型糖尿病的发病基础、流行病学特征、血糖控制目标以及诊治的新进展。

关键词 2型糖尿病 血糖控制目标 治疗选择

中图分类号：R587.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2012）22-0003-05

The pathogenesis and the new progresses of diagnose and

treatment of the elderly type 2 diabetes

LU Wei-sheng， PAN Zhi-hong

（Xinhua Hospital， Jiao Tong University， Shanghai 200092， China）

ABSTRACT This article mainly introduces the base of the incidence， epidemiological characteristics， blood sugar control target of elderly type 2 diabetes and reviews its new progresses in diagnose and treatment.

KEY WORDS type 2 diabetes； blood sugar control target； treatment choose

中国是一个已经逐渐步入人口老龄化的国家，老年慢性疾病的防治不仅关系到老年人的健康状态，也会直接影响国家的整体发展。高血压、糖尿病和血脂紊乱是导致冠心病和卒中的主要危险因素，也是我国老年人最常见的慢性疾病，而老年人糖尿病以2型为主。本文主要探讨总结老年患者2型糖尿病的发病基础、流行病学特征、血糖控制目标以及诊治进展。

1 病理生理学机制演变

2型糖尿病（T2DM）的病理生理机制最初为肝糖生成增加、肌肉葡萄糖摄取减少引发的胰岛素抵抗、胰岛β细胞功能受损。而近期研究有新的观点，认为除了这3个方面外，还有更多的组织器官参与了糖尿病的病理生理过程[1]。DeFronzo教授所参与的研究显示：不协调因素主要包括：①脂代谢紊乱 即脂肪组织存在胰岛素抵抗，使脂肪细胞的脂解作用增强，游离脂肪酸（FFA）释放入血增多，FFA增加在2型糖尿病的发病机制中居于核心地位，它能够引起β细胞胰岛素分泌缺陷，增加肝糖输出，减少肌肉组织对葡萄糖的摄取。②肠促胰素（GLP-1）作用减弱 特别是糖耐量异常（IGT）及T2DM患者餐后，GLP-1分泌减少，糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）水平升高，使得GLP-1类似物应运而生[2]。③胰岛α细胞分泌胰高血糖素增多 2型糖尿病患者基础胰高血糖素水平增高，会导致基础肝糖输出增加，肾小管对葡萄糖的重吸收增加，肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2（SGLT2）有关，而2型糖尿病患者的SGLT2增加，葡萄糖重吸收增加。④中枢神经递质功能障碍 由于下丘脑在调节能量摄入和饮食行为中发挥着重要作用，下丘脑对血糖的调控紊乱最终导致T2DM。研究显示，与身材较瘦的人比较，肥胖者摄入葡萄糖后下丘脑室旁核和腹正中核的抑制显著减弱，并且达到最大抑制的时间明显延迟。 DeFronzo教授认为这些影响2型糖尿病高血糖形成的因素都参与了糖尿病生理病理的复杂过程，通过进一步了解2型糖尿病病理生理的机制，可为临床用药带来新的依据。

2 老年糖尿病流行病学特征

老年糖尿病流行病学特征是发病率高、患病率高。报告显示，≥60岁的老年人群中糖尿病检出率高达20.4%，远高于40～59岁（11.5%）和20～39岁（3.2%）[3]。在新发的糖尿病人群中，按年龄分层比较，仍是高龄组发病比例高，并有随年龄增长而升高的趋势[4]。老年糖尿病患者约占糖尿病总人数的55.0%以上[5]。除糖尿病所致大血管和/或微血管病变对组织脏器的损伤外，几乎95.0%以上的2型糖尿病会合并其他代谢异常以及与心脑血管危险因素相关的疾病[6]， 其中，以高血压、血脂紊乱最为多见。由此导致需要同时服用多种药物，而药物的不良反应也易产生多脏器功能损害。在中国，老年糖尿病患者治疗水平差异度大，不同医疗水平可导致优化保健患者群体糖尿病的控制水平（50.6%的患者糖化血红蛋白

3 老年糖尿病患者血糖控制目标

多数指南并未单独设定老年糖尿病患者（>65岁）的血糖控制目标，这是因为老年患者的身体健康状况、脏器功能、认知功能以及预期寿命差异较大，不能一概而论；同时也缺乏相关的循证医学证据指导制定个体化治疗目标。但国内专家的共识认为应该就此特殊人群制定血糖控制目标，参考国外文献，建议血糖控制目标为：若患者脏器功能和认知能力良好、预期生存期>15年，应严格控制HbAlc

4 降糖治疗方案的选择

4.1 基础治疗

老年糖尿病患者生活方式的管理非常重要，糖尿病教育仍是整体治疗的基础，社会因素也是决定血糖控制目标的重要问题。调查表明，医疗保障较差的患者，治疗的依从性、血糖的自我管理能力和血糖的控制水平明显下降。但是，该人群的总花销并不比平均水平低，这主要是因为忽视糖尿病的治疗导致血糖过低或过高，引起相关疾病发生而入院诊治。在我国，很多老年糖尿病患者由于经济、教育及医疗条件等原因，对糖尿病的危险性认识不够、治疗依从性差，这类患者的血糖控制目标应依据患者的病情综合进行考虑，适当放宽，尽量避免因严重的低血糖或高血糖发生，加重患者的病情和经济负担。总之，老年糖尿病患者的血糖控制目标要因人而异，制定个体化的降糖策略，达到安全平稳的降糖目标。同时必须强调血糖以外的冠心病危险因素如血压、血脂、体重以及凝血功能等干预。戒烟及生活方式干预对预防、延缓或减少糖尿病并发症的发生同样重要[18]。

4.2 降糖药的选择和基于糖尿病病理生理基础的多种药物联合治疗

二甲双胍、糖苷酶抑制剂和二肽酶抑制剂均是老年糖尿病降糖治疗的首选药物，无年龄限制。以往有学者提出的“二甲双胍有肾损害”是没有循证医学证据的。肾脏清除二甲双胍的能力是肌酐清除能力的3.5倍[19]，除非肾功能严重受损，否则二甲双胍在体内的代谢不会受到很大影响。国内一回顾性研究分析了243例老年患者（平均年龄79岁）应用二甲双胍的治疗情况[20]，二甲双胍用药时间为3个月～21年，98.0%的患者每日用药剂量在750～1 500 mg。未见因单用二甲双胍引起肾功能损害和乳酸中毒的病例。二甲双胍和糖苷酶抑制剂的不良反应主要是胃肠道反应，多数老年患者可以耐受，提倡逐渐增加剂量的用药方法（2～3 d增加1个剂量）。近期有报道对饮食干预控制不佳的倾倒综合征患者采用糖苷酶抑制剂治疗有效[21]，初始剂量为25 mg/次顿服，逐渐增加至常用剂量，餐后血糖平稳。临床已有服用糖苷酶抑制剂诱发急性胰腺炎发作的病例报道，对有胰腺炎病史者，须慎用糖苷酶抑制剂。二肽酶抑制剂（磷酸西格列汀）是新近上市的降糖药，现有的临床观察未见到该药明显的不良反应，其安全性好，在老年患者或联合二甲双胍和格列酮类药物治疗的相关研究中也显示了有效性和良好的安全性[22-24]。这些药物的降血糖力度不如胰岛素促泌剂，但其特点是几乎不会引起低血糖。虽然不少老年糖尿病患者在服用格列酮类降血糖药时获益匪浅，但因其潜在的对心功能的影响，安全性总是受到质疑，故不作为老年糖尿病患者的常规用药。随着糖尿病的进展，需要增加胰岛素促分泌药物，包括磺脲类和格列奈类药物。老年人首选控释（如格列吡嗪控释片）和缓释剂型（如格列奇特缓释片）更安全，存在的问题是要注意防止低血糖的发生，注意用药剂量由小到大、教会患者注意调整饮食量、运动量和药量三者的平衡。

老年患者T2DM以胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷为特征，其自然病程为糖耐量正常、糖耐量受损（IGT）和（或）空腹血糖受损（IFG）、糖尿病，最终导致多种并发症。β细胞功能在病程中逐渐衰退，但初始衰退远早于预期。有研究发现，处于IGT阶段的患者，β细胞功能丧失已高达80.0%。UKPDS研究随访6年后发现，现有治疗（包括胰岛素、格列本脲、二甲双胍等单药治疗）未能改变T2DM的自然病程。2006年发表在《新英格兰医学杂志》上的ADOPT研究显示，罗格列酮、二甲双胍和格列本脲单药治疗5年累计失败率分别为15.0%、21.0%和34.0%。现行T2DM治疗策略对血糖控制的总体效果不甚理想，分析老年人T2DM血糖控制不理想的原因有：现行方案保守，遵循“阶梯式”原则，血糖长期控制不佳，当患者不得不使用胰岛素治疗时，β细胞功能已严重衰退，未实现个体化治疗，缺乏可阻断β细胞功能衰竭的新药；将胰岛素治疗作为最终手段，忽视早期胰岛素治疗可使患者尽快达到良好的血糖控制、消除葡萄糖毒性的作用，部分恢复早时相胰岛素分泌，保护胰岛β细胞功能，并延缓并发症的发生。基于T2DM的生理病理， DeFronzo教授认为，必须在T2DM自然病程早期给予干预，阻止β细胞功能衰竭。T2DM治疗新模式是基于病理生理机制的治疗模式：生活方式干预+二甲双胍+吡格列酮+GLP-1类似物。二甲双胍和吡格列酮都有心血管保护作用，GLP-1类似物和吡格列酮可以保护β细胞功能[25]，二甲双胍和GLP-1类似物则能够避免饮食导致的体重过度增加，二甲双胍和吡格列酮是胰岛素增敏剂，不必担心发生低血糖等不良反应，三药联合能够充分发挥益处，有望使HbA1c

4.3 胰岛素治疗

老年糖尿病患者是胰岛素治疗的主要人群[26]，适时、较早开始启用胰岛素治疗的理念也适用于老年糖尿病患者，但胰岛素治疗疗效未必最佳，且胰岛素治疗发生低血糖的风险亦最大。针对患者的血糖变化情况先进行生活方式的调整和口服降糖药，不能达到良好血糖控制者可辅助应用或改用胰岛素治疗。自身胰岛素尚有一定分泌能力者和肥胖者不宜早用胰岛素。此类患者往往对外来胰岛素不敏感，需要较大的胰岛素用量控制血糖，人为的模拟了高胰岛素状态，由此引起的血管损伤可在一定程度上抵消控制血糖对血管的保护作用。经含有胰岛素促分泌剂的口服降血糖药物治疗后空腹血糖仍>7.0 mmol/L、HbA1c高于7.5%，是开始胰岛素治疗的信号。有条件者先选用长效胰岛素较为简便和安全（低血糖发生少），可在减少一定量的胰岛素促分泌剂或维持原有口服降糖药的基础上增加一次晚睡前或晨起后长效胰岛素的皮下注射。这种模式可将空腹血糖控制在5.0～6.0 mmol/L之间，也很少会出现低血糖。但长效胰岛素用量不大就能很好的控制空腹血糖，而餐后血糖需多种口服降糖药仍难以控制者，应改用每日2次或3次皮下注射预混胰岛素制剂。需要强调的是，一旦采用有发生低血糖风险的降糖治疗模式，一定要加强血糖的自我监测，对高龄伴有智能和体能障碍的老年患者，需要加强生活护理，控制高血糖的同时避免严重低血糖的发生。缺少呵护的寡居老人，空腹血糖控制在7.0～9.0 mmol/L即可。

以往除少数老年1型糖尿病外，老年2型糖尿病患者强化胰岛素治疗主要针对新诊断糖尿病伴高血糖的患者、因其他治疗需要短期严格控制血糖的患者或接受糖皮质激素治疗过程中的患者。但最近有研究认为2型糖尿病患者为了保留β细胞功能，要及早进行强化治疗[27]。就职于德克萨斯大学西北医学中心内分泌、糖尿病和代谢分部的Harrison等[28]一项随机临床试验结果于2012年6月28日在线发表在Diabetes Care杂志上。他们的研究提示，在糖尿病患者中应及早进行强化治疗。对于2型糖尿病患者来说，进行包括两个阶段的早期强化治疗（第一阶段为为期3个月的胰岛素治疗；第二阶段为胰岛素加二甲双胍治疗或三联口服治疗），可维持其β细胞功能最少3.5年。这项研究共持续了42星期，其间每3个月对患者进行一次随访。研究者对β细胞功能进行了检测，并在分析时对肠道内肠降血糖素带来的交互作用予以考虑。在治疗开始时，对C肽曲线下面积或C肽与葡萄糖比值的曲线下面积进行了测定，发现差异并无统计学意义。但主要观察终点（C反应肽的曲线下面积）存在很大的变异。作者们在讨论时部分解释道，他们不能区分到底是在初试时期使用基于胰岛素的治疗方案，还是随机化分组后的治疗方案导致了β细胞的维持。虽然未来的研究可以探明此事，但当前这项研究中最令人瞩目的却是其积极的强化治疗方法。研究者从他们研究的结果中总结道，糖尿病患者不应当采用与饮食和/或逐步升级药物的单一疗法。取而代之的是，应该在早期阶段就接受强化胰岛素疗法以使β细胞恢复达到最大化。在这之后可以接着使用基于胰岛素的治疗方案，或在不良反应方面无显著性差异的多种口服降糖制剂进行治疗。

4.4 心血管危险因素的综合控制

老年人群中高血压和血脂紊乱的患者人数是糖尿病的2～3倍，在多个心血管危险因素中， 高血压是比糖尿病危害更大、总体控制更差的危险因素。早期无症状、患者对危害不知晓、卫生宣教不到位，是导致治疗起始过晚、控制达标率低、心脑血管事件发生率高的主要原因。老年糖尿病治疗中必须关注高血压和血脂紊乱的同步治疗，早期控制体重、腹围的增长常能得到事半功倍的效果。老年人体重不宜过低，体质量指数维持在25 kg/m2左右为好。

4.5 2型糖尿病可在减肥手术后逆转

研究发现2型糖尿病可在减肥手术后逆转[29]，尤其是病程不足10年的2型糖尿病患者。相对于常见减肥手术—胃分流术而言，胃切除术并非很极端的减肥手术，该手术通过腹腔镜手术和胃部缝折减少胃内容量。此举可治愈或大大改善肥胖型患者的2型糖尿病，非肥胖型的2型糖尿病患者也适用。在接受手术的患者中糖尿病病症消失，而且部分患者原有高血压病症的，术后高血压病症也随之消失。胃肠的减肥手术可能有效治愈糖尿病及其他代谢异常疾病（如高血压）[30]，该治疗方案在国外人群，甚至是老年人群中有应用，但在国内尚未得到循证医学证据显示其收益—弊病的评估。

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（收稿日期：2012-09-25）