第一个采用OROS控释技术的非典型抗精神病药物

【前言】第一个采用OROS控释技术的非典型抗精神病药物由文秘帮小编整理而成，但愿对你的学习工作带来帮助。2.1药效学帕利哌酮的作用机制尚不明确。作为利培酮的主要活性代谢产物，帕利哌酮的受体作用机制和利培酮相似，是一个中枢性多巴胺D2受体和5-HT2A受体拮抗剂[3]，同时还对α1–和α2–肾上腺素能受体和H1–组胺受体有拮抗作用。帕利哌酮对毒蕈碱样胆碱能受体或者β1–...

【关键词】OROS控释技术；帕利哌酮缓释片

强生制药公司研发的帕利哌酮缓释片（paliperidone ER，芮达），是目前第一个也是唯一一个采用了oros渗透泵控释技术（Osmotic-controlled Release Oral delivery System）的口服非典型抗精神病药物。

1药物结构与制剂

帕利哌酮作为非典型抗精神病药利培酮的主要活性代谢产物，在结构上与其相差一个羟基，属于苯异恶唑类衍生物。强生公司采用OROS渗透泵控释技术成功开发了帕利哌酮的控释制剂-帕利哌酮缓释片（Paliperidone Extended-Release Tablets）。OROS技术利用渗透压作为驱动力，使得药物能在延长的时间段内以可控的速率调整和释放药物。这个释放系统外观像一个胶囊型片剂，内有三层具渗透活性的核心，被一层包衣和半渗透性膜包裹。三层核心中，有两层药物层，内含药物和赋型药，和一层压力层，内含渗透性活性成分。在片剂的底部有两个激光节流孔。在肠胃道内水很快将包衣破坏，水被吸收透过半渗透性膜，膜通过控制水进入片剂核心的速度来控制药物的释放速度。片剂内两层药物层的药物浓度不同，第一层浓度低，第二层药物浓度高。当药物层被水化混合后，核心亲水性的聚合体经水化和膨胀，形成一个含帕利哌酮的凝胶，药片内的浓度梯度变成一个连续的浓度水平，然后被推出片剂底部的节流孔。这种恒速释放保证了药物在给药后的24小时内逐渐稳定的释放出来。药物穿过肠道时，片剂成分中无生物活性的物质不发生变化，它和不溶解的核心部分以药壳形态被排泄到粪便中[3]。这种独特的释放机制决定了它的某些药理学特性、药代动力学和临床疗效等方面与利培酮及其他第二代抗精神病药物有所不同。

2药理学

2.1药效学帕利哌酮的作用机制尚不明确。作为利培酮的主要活性代谢产物，帕利哌酮的受体作用机制和利培酮相似，是一个中枢性多巴胺D2受体和5-HT2A受体拮抗剂[3]，同时还对α1–和α2–肾上腺素能受体和H1–组胺受体有拮抗作用。帕利哌酮对毒蕈碱样胆碱能受体或者β1–和β2–肾上腺素能受体没有亲和性。（+）–和（-）–帕利哌酮对映异构体在体外研究中发现其含量和特性相似。

Karlsson等通过PET研究了7例健康志愿者服用帕利哌酮后血药浓度及D2受体占有率情况。其中三例服用帕利哌酮速释片1mg，四例服用帕利哌酮缓释片6mg，两者的平均血药浓度和达峰时间分别为6.02ng/ml、11.3ng/ml，4.2h、24.1h。速释片组在给药2.5小时后，D2受体平均占位率为48%，缓释片组给药后，在22小时和46小时D2受体平均占位率分别为64%和53%。当D2受体占位率达到50%时，速释片组和缓释片组的表观平衡解离常数KDapp（当目标受体占位率达到50%时的血药浓度）计算值分别为6.4ng/ml和4.4ng/ml。当要求D2受体占位率在70%-80%这一区间时，速释片组相应的血药浓度为15-25ng/ml，而缓释片组只需10-17ng/ml。基于荟萃分析，帕利哌酮速释片相比与缓释片，D2受体占位率的波动高达6倍多。

2.2药代动力学单剂量服用帕利哌酮缓释片之后，血浆中帕利哌酮浓度稳定升高，大约在服药24小时到达峰浓度（Cmax）。在推荐的临床剂量范围内（3-12mg），给药后帕利哌酮药物代谢动力学呈剂量依赖性的线性药代动力学，终末消除半衰期约是23小时，多数受试者在大约在4-5天内达稳态血药浓度。

3临床疗效

帕利哌酮缓释片的临床疗效已经在急性精神分裂症患者的预防和治疗中进行了评价，见表1，每项研究设计都遵循随机、双盲、安慰剂对照、平行组和多中心的原则。