胰岛素制剂研究进展

摘 要 几十年来,人们为了提高INS的疗效,不断改进INS的剂型,不断更新INS的注射装置,但这些方法终究离不开注射途径。由于胰岛素口服或腹腔给药能模拟生理条件下胰岛素门脉系统传输过程,产生肝脏高于外周的胰岛素浓度差,更符合生理条件,因此研制口服胰岛素制剂和腹腔胰岛素给药系统仍是十分必要的,这对防止糖尿病并发症的发生具有重要意义。非注射途径INS制剂包括肺吸入剂、口服制剂、黏膜给药制剂以及经皮给药系统等[1]。由于诸多新技术的应用,给INS非注射途径的应用带来很好的发展。现就目前INS给药途径研究进展进行综述。

关键词 胰岛素 剂型 口服胰岛素

INS非注射途径给药

⑴新型口服制剂:研究安全、方便、价廉、有效的非注射给药制剂以代替INS注射剂,将极大方便糖尿病患者,也越来越引起人们的重视。目前,研究者们主要利用诸如纳米粒、脂质体、微囊与微球等各种载体减少胃肠道对胰岛素的破坏和降解,并有效促进其吸收[2]。

纳米粒:以高分子材料为载体并加入酶抑制剂、保护剂和促吸收剂的纳米囊、纳米粒、脂质体或复乳等口服制剂,是目前胰岛素(INS)类药物的研究热点。脂质体:由于脂质体具有保护药物免受胃肠道蛋白酶的破坏,并促进药物在胃肠道主动转运的作用,其可作为胰岛素的载体以促进药物在胃肠道的吸收。微囊与微球:通过微囊和微球的包封,可以避免或减少胃肠道酶对胰岛素的降解作用,利于药物的口服吸收。

⑵经肺吸入给药:由于肺部的特殊组织学特征,使经肺吸人胰岛素成为最有可能替代传统皮下注射方式的给药途径。首先,对于有基础肺部疾病的糖尿病患者,以及儿童、孕妇,尚缺乏吸人性胰岛素有效性和安全性的证据;其次,吸人性胰岛素的费用高于传统皮下注射胰岛素。由于其相对生物利用度仅为10%,因此在使用时所需的剂量更高,费用也更高,如何改进装置,增加可吸收的有效剂量,提高其生物利用度以降低费用,是吸入性胰岛素面临的问题之一。此外,吸入性胰岛素所引起的肺功能减退、胰岛素抗体水平升高等问题是否对人体存在远期影响尚缺乏临床证据,其远期安全性仍然为人们所关注,还需要进行更多长期的临床安全性研究。

⑶鼻腔黏膜给药:鼻腔给药被认为是最有前景的替代途径之一,这主要是由于鼻腔给药具有下列优点:鼻黏膜仅由一层纤毛柱状上皮细胞构成,药物吸收有效面积大;上皮细胞下毛细血管丰富;药物经鼻腔毛细血管直接进入体循环,可避开肝脏首过效应。

针对上述局限性,当前胰岛素鼻腔给药的研究热点主要集中在黏膜吸附性制剂的开发上。该种制剂通常以具有良好生物相容性和黏附性的聚合物作为递药载体,经吸水膨胀后在鼻黏膜表面形成凝胶状物,可以降低黏膜纤毛清除速率,延长给药系统在鼻腔中的滞留及其与鼻黏膜的接触,并且保护药物不受鼻腔中酶的水解,从而促进药物的吸收[3]。

⑷腹腔内给药:腹腔内给药采用一种皮下腹膜入口装置,将它移植在脐上,埋在皮下,内部开口在腹腔,输液器开关在腹腔壁,通过该开关每日向腹腔内注射所需INS[4]。

⑸眼部给药:INS滴眼剂滴眼剂是一种简便易行的剂型,INS主要通过眼结膜和鼻泪管黏膜吸收进入体循环而达到降糖效果。一般眼内容量少,INS作用时间短,生物利用度低,因此人们致力于研究能延长INS作用时间的滴眼剂,并选择刺激性小的滴眼剂。

⑹口腔黏膜给药:颊黏膜的吸收表面积为100～200cm2,通透良好,蛋白酶活性较低,血管丰富。因此,颊黏膜给药也不失为肽类药物较适合的一种给药途径。颊黏膜给药制剂Oral-lyn由重组人INS和吸收促进剂组成,配合Rapid MistTM装置,可将药物以高速、细小的雾状形式喷入口腔,给药后40～60分钟达到峰浓度,240分钟降至最低浓度。

⑺直肠给药:INS直肠栓剂是代替注射给药的重要途径之一。为了增加吸收,需要向其中加入吸收促进剂。直肠给药方法具有两大优点:①直肠内pH接近中性或微碱性,且水解酶活性低,药物极少被破坏;②可基本避免肝脏的首过效应。

⑻经皮给药:皮肤中的水解酶活性很低,可利于INS透皮给药,但这种大分子蛋白质一般难于穿透皮肤,离子导入技术可使其在电场作用下透过皮肤角质层而被吸收入血。角质层对大分子肽类药物的透皮吸收能力差,但只要措施得当,仍可透过皮肤发挥全身治疗作用。超声促渗技术可以显著提高药物经皮吸收,提高药物局部浓度,是经皮给药的一种极具潜力的替代方式。但超声促渗技术还有很多局限性,需要系统研究皮肤对超声波的耐受性和经皮渗透性,以及超声促渗技术与化学促进剂、离子导入、电穿孔技术的协同作用[5]。

讨 论

随着INS给药系统新技术、新方法的不断发展,医护人员将有更多选择,各医院应加强继续教育,针对病人病情和需要,选择最适合的给药方式,满足个体化的治疗需要。此外,胰岛素各种给药途径均有良好的研究价值,给临床药学,药剂学的发展提供了良好的机遇。

参考文献

1 Shaikh IM,Jadhav KR,Ganga S,et a1.Advanced approaches in insulin delivery.Curr harm Biotechnol,2005,6(5):387-395.

2 陈敏,魏东,等.胰岛素制剂的种类及进展与临床应用.四川大学华西医院,2002,9(2):4-6.

3 Khafagy ES,Morishita M,Onuki Y,et al.Current challenges in non-invasive insulin delivery systems:A comparative review.Adv Drug Rev,2007,59:1521.

4 安红莲,许春华,等.胰岛素不同注射途径与护理.实用护理杂志,2002,18(9):48.

5 Ryszka F,Calich B,Dolinska B,et a1.Noninsulin-injection adminstration of progress.Biol Chim Feim,1993,132(6):197.