利拉鲁肽联合地特胰岛素治疗肥胖型2型糖尿病的临床进展

[摘要] 肥胖2型糖尿病的发病机制主要为胰岛素抵抗伴或不伴胰岛素分泌不足，目前推荐对于控制饮食及运动后，糖化血红蛋白仍>9%的患者，应尽早应用胰岛素强化治疗，但胰岛素强化治疗的副作用为体重的增加及低血糖的发生，而肥胖也是胰岛素强化治疗失败的原因之一，从而使肥胖型糖尿病患者的治疗遭遇瓶颈。应针对不同的个体实现个体化治疗才能使患者获得最大益处，对于肥胖型2型糖尿病患者在降糖的同时应兼顾减轻体重，利拉鲁肽联合地特胰岛素降糖方案避免了的胰岛素强化及其它口服药物治疗带来的副作用，同时能逆转胰岛功能。现对利拉鲁肽联合地特胰岛素在临床应用进展及治疗机制进行综述。

[关键词] 2型糖尿病；肥胖；利拉鲁肽；地特胰岛素

[中图分类号] R587.1 [文献标识码] A [文章编号] 1672-4062（2016）10（b）-0034-03

随着经济的发展、人们的生活方式转变及饮食结构的改变，肥胖患者越来越多，肥胖相关性疾病也越来越多，肥胖与糖尿病的发生也很密切。国际糖尿病联盟最新数据显示，预计到2035年T2DM的患病人数可增长55%，约为6亿人[1]。据目前统计发现T2DM发病年龄越来越低龄化，患病人数之多及患者呈现年轻化，将给社会带来严峻的考验[2]，早预防、早发现、早治疗也是减轻糖尿病给社会带来危害的关键方式之一。在肥胖型T2DM的治疗过程中，人们一直探索在有效降糖的同时既可以减轻体重又可以保护β细胞功能，又能改善其他代谢紊乱，降低心血管事件风险的治疗新思路。基于以上背景，胰高血糖素样肽1（Glucagon like peptide-1，GLP-1）类似物联合基础胰岛素在肥胖型T2DM患者治疗中的重要价值引起了极大的关注，并取得很好的效果；该文就此方案的作用及机制进行综述如下。

1 肥胖与2型糖尿病的关系

肥胖所致的T2DM的患者越来越多，与肥胖相关性疾病有很多，如糖尿病、高血压、冠心病等，与正常体重人群相比，超重、肥胖者尤其是腹型肥胖患有T2DM合并高血压的风险分别是其2.09倍、2.87倍[3]。Johnson AM[4]研究证明肥胖状态下脂肪组织释放因子导致炎症产生，体内这种低度炎症引起T2DM的发生发展。Herrero L等[5]研究表明肥胖可以导致氧化应激，体内过多的自由基可以损伤胰岛β细胞；此外氧化应激还可以激活体内的炎性物质通路和c-Jun氨基末端激酶通路，干扰胰岛素和其受体的结合和信号传导通路，降低胰岛素的敏感性，最终产生胰岛素抵抗（IR）[6]；研究显示[7]，腹部脂肪堆积与无征兆炎症、异常激素分泌及各种代谢障碍等因素相关，可降低体内胰岛素作用的靶器官对胰岛素作用的敏感性，并影响胰岛素的分泌，从而导致T2DM的产生。可以说肥胖从多种途径导致T2DM的发生，随着对T2DM的研究进展，目前认为T2DM的发病机制为胰岛素抵抗、胰岛素分泌受损、胰高血糖素分泌增多、肝糖生成增多、肠促胰素反应降低、脂解作用增强、肾葡萄糖重吸收增加、肌肉组织葡萄糖摄取减少、神经递质功能障碍等八重奏。T2DM在发病的早期主要为体内激素代谢异常及IR。另外，Cheng X B等研究显示，相对于非肥胖2型糖尿病患者，肥胖可降低患者血糖、血压、血脂的达标率，并显著增加药物治疗量，也是T2DM患者治疗失败的重要影响因素[8]。因此在治疗肥胖型T2DM时不止要增加药物的剂量，还需减轻体重。

2 GLP-1受体激动剂适用于肥胖型T2DM患者

GLP-1受体激动剂最主要减轻内脏脂肪，匡洪宇教授在第七届肥胖与糖尿病论坛上指出GLP-1受体激动剂增强肝脏胰岛素信号转导以及肝细胞脂肪酸氧化，进而减少肝细胞内脂肪蓄积发挥作用，从而减少内脏脂肪的堆积。Jendle J[9]等研究发现，肠促胰素治疗可显著减少内脏脂肪，降低体重的2/3是由内脏脂肪组织减少引起。利拉鲁肽为肥胖型T2DM最具有前景的药物，NICE指南推荐对于血糖控制不佳（HbA1c>7%）、BMI>35.0Kg/m2、应用胰岛素治疗出现副作用、或者BMI

Zhu[12]等通过研究发现适当浓度的利拉鲁肽能够提高细胞膜表面GLUT4受体的浓度，从而促进降糖、改善IR，并且证明与胰岛素联用有协同作用。然而在控制血糖时，基础胰岛素也发挥重要的作用，而在基础胰岛素中，地特胰岛素由于其不增体重、无明显作用高峰的特点，为肥胖型T2DM患者最佳选择[13]。

2.1 利拉鲁肽联合地特胰岛素弥补了胰岛素强化治疗的不足

长期研究的数据证明了早期严格的控制和维持血糖的重要性，降低糖尿病相关并发症的风险。2009年美国内分泌学会（AACE）发表的T2DM血糖控制指南中提出，对于新诊断的T2DM经过短期的生活方式干预后，HbA1c仍>9%时，可以直接加用胰岛素直治疗[14]。出于对胰岛功能的保护，2013年中国糖尿病指南（CDS）明确提出对于HbA1c>9%的初诊T2DM患者推荐早期进行胰岛素强化治疗[15]。随着对糖尿病的认知，越来越重视早期胰岛素强化治疗及住院治疗，可以使患者重视并了解糖尿病，有利于延缓并发症的出现。但胰岛素强化治疗会增加体重及低血糖发生，肥胖又增加IR，为了降糖又需要增加胰岛素的治疗剂量，形成恶性循环。由于副反应的出现降低患者的依从性及满意度。能尽快降糖以解除糖毒性和脂毒性，又可以不增加体重的治疗方案对于肥胖T2DM是最佳的选择。此外，胰岛素强化治疗，这里主要指4次皮下注射胰岛素治疗，分别于三餐前及睡前注射胰岛素。胰岛素强化治疗方案的为食依赖、多次皮下注射的缺点，为患者增添了繁琐与痛苦，在这种餐时限制的情况下明显降低了患者的依从性及进食量控制不良时出现血糖的波动。而利拉鲁肽联合地特胰岛素方案每天早晚各1针皮下注射的方式，不受进食的影响，减轻患者皮下注射的次数及痛苦，其简便性也提高患者的依从性。

2.2 利拉鲁肽联合地特胰岛素的临床应用

综合两种降糖药物的作用机制及特性，利拉鲁肽联合地特胰岛素可以针对肥胖T2DM的发病机制，从多个角度发挥治疗作用。此种方案已经在临床应用也取得很好的效果，如王艳[16]等选取28例初发肥胖型T2DM患者给予利拉鲁肽联合地特胰岛素方案治疗12周，采用自身前后对照法，结果显示血糖、BMI、血压、血脂均较前下降，空腹C肽较治疗前有所升高。另外，对于其他药物、胰岛素治疗不佳的肥胖型T2DM患者，换用利拉鲁肽联合地特胰岛素也取得了很好的疗效。如李意[17]等选取基础胰岛素联合餐时胰岛素血糖控制不达标的肥胖T2DM患者42例，改用利拉鲁肽联合地特胰岛素治疗方案治疗12周，结果显示：治疗后患者的MBI、HbA1c、FPG、胰岛素日用量均较前下降，而FC-P较前升高。随后，王平[18]等采取前后对照的临床研究，选取于预混胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者32例，入院后改用利拉鲁肽联合地特胰岛素治疗，随访12周，结果显示：此种方案能有效降低血糖、血脂、血压，改善IR、胰岛素功能，降低低血糖发生率，在胰岛素强化或口服药物治疗不佳时，可以作为替代方案。

3 结语

对肥胖型T2DM患者，在饮食加运动控制仍控制不佳的情况下，直接启用利拉鲁肽联合地特胰岛素方案治疗，不仅能尽快地降糖解除糖毒性，同时能减轻体重、减少低血糖的发生、改善代谢过程，在患者能感触体重减轻的情况下增加了患者的信心及依从性，此方案不受进食影响且减少注射此时，简便也提高了患者的依从性。

[参考文献]

[1] International Diabetes Fedrational.IDF Diabetes Atlas sixth edtion poster update 2014[EB/OL].[2014-11-10]

[2] 会琴，胡如英，武海滨，等.2型糖尿病报告发病率研究进展[J].浙江预防医学，2016（1）：37-39，57.

[3] 杨斌，李解权，徐斐，等.2型糖尿病合并高血压与超重、肥胖的关系的研究[J].江苏卫生保健，2010，12（6）：6-7.

[4] Johnson AM， Olefsky JM.The origins and drivers of insulin resistance[J].Cell，2013，152（4）：673.

[5] Herrero L，Shapiro H，Nayer A，et al. Inflammation and adipo Pse tissue macrophages in lipodystrophic mice[J].Proc Natl Acad Sci USA.2010，107（1）：240-245.

[6] 王兴纯，曲伸.GLP-1及其受体激动剂与炎性反应及氧化应激[J].国际内分泌代谢杂志，2014，34（4）：263-266.

[7] Strohle A，Worm N.Healthy obesity Why the adiposity par adox is only seemingly paradox[J].Med Monatssch10r Pharm，2014，37（2）：54-64.

[8] Cheng XB，Hsieh YT，Tu ST，et al. Obesity and low target attainment rates in China with type 2 diabetes[J].Eur J inter Med，2012，23（4）：e101-e105.

[9] Jendle J，Grunberger G，Blevins T，Giorgino F，Hietpas RT，Botros FT. Efficacy and Safety of Dulaglutide in the Treatment of Type 2 Diabetes： A Comprehensive Review of the Dulaglutide Clinical Data Focusing on the AWARD Phase 3 Clinical Trial Program[J].Diabetes Metab Res Rev，2016 Apr 21：1-15.

[10] National Institute for Health and Clincal Excellen.NICE Clinical Guidance 87：The management of type 2 diabetes.2008.Available from URL：http：//.uk.Accessd February 2011.

[11] Ge GH，Dou HJ，Yang ss，et al.Glucagon-like peptide -1 protects against cardiac microvascular endothelial cells injured by high glucose[J].Asian Pac J Trop Med，2015，8（1）：73-78.

[12] Li Z， Ni CL， Yao Z， Chen LM， Niu WY.Liraglutide enhances glucose transporter 4 translocation via regulation of AMP-activated protein kinase signaling pathways in mouse skeletal muscle cells[J].Metabolism2014，63（8）：1022.

[13] Fajardo MC， Hernandez HC， Rivas FM. Less weight gain and hypoglycaemia with once daily insulin detemir than NPH insulin in intensification of insulin therapy in overweight Type 2 diabetes patients―The PREDICTIVE BMI clinical trial[J]. Diabe Med， 2008（25）：916.

[14] Rodbard HW，Jellinger PS，Davidson JA，et al.Statement by an American Association of Clinical Endocrinologists/American college of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus： an algorithm forglycemic control[J].Endocr Pract，2009，15（6）：540-559.

[15] 中华医学会糖尿病分会.中国2型糖尿病防治指南（2013）[J].中国糖尿病杂志，2013，（1）：114.

[16] 王艳，郑丽丽.利拉鲁肽联合地特胰岛素治疗初发肥胖糖尿病患者的临床疗效[J].河南医学研究，2014，23（10）：10-12.

[17] 李意，赵丹威，祝开思，等.地特胰岛素联合利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病患者的临床疗效[J].浙江临床医学，2015，1（17）：41-42.

[18] 王平，赵蕾，徐锌，等.地特胰岛素联合利拉鲁肽治疗血糖控制不佳2型糖尿病患者的临床观察[J].中国糖尿病杂志，2015，23（6）：524-526.

（收稿日期：2016-07-15）