铁离子对输液制剂澄明度的影响

【关键词】 铁离子；输液制剂；澄明度

文章编号：1003-1383(2008)04-0458-02中图分类号：R 944.1+1 文献标识码：Bお

前些年笔者所在单位制剂中曾有甲硝唑注射液、 氯化钠注射液等输液剂存在成品澄明度整批不合格的现象；经微孔滤膜收集其沉淀物后试验分析，主要成分呈铁离子样反应。当前国内大输液生产所使用的管道器具主要为不锈钢，而国产不锈钢因受生产工艺、表面刨光、高温高压以及酸、碱、盐的影响不是绝对的不锈蚀而脱铁［1］，因而有必要探讨铁离子对输液制剂的影响，以期提高输液制剂质量的稳定性。

实验方法及结果

1.仪器与材料

(1)仪器 SPM10B型酸度计（莱山仪器标准件厂） ；YBⅡ型澄明度检测仪（天津光学仪器厂） ；TG308(A)型分析天平（湘仪天平仪器厂） 。

(2)材料 氯化钠（注射用，河北海骅制药，批号：0031002）；甲硝唑（注射用，广西河池化工西药，批号：0030816）；乳酸环丙沙星（注射用，浙江新昌京新制药，批号：0040102）；葡萄糖（注射用，重庆大新药业，批号：0040728）；针用活性炭（药用，杭州木材总厂活性炭分厂，批号：0040213）；0.187 mg/mL铁溶液（自配，批号：0080225）；0.05 mol/ L EDTA2Na溶液（自配，批号：0080225）；10%盐酸（自配，批号：0080225）；硫氰酸铵试液（自配，批号：0080225） 。

2.方法与结果

(1)混浊、沉淀物的鉴别试验 ①制剂中滤膜截留沉淀物的鉴别：任选一次制药结束后板框过滤器、微孔滤膜器上的滤膜，将滤膜上截留的棕黄色沉淀物用少量的蒸馏水湿润，然后用清洁湿棉签擦拭再用少量蒸馏水冲洗，洗液滴加10%盐酸7滴，稍加热，沉淀物大部分溶解，过滤，滤液无色澄明，再滴加硫氰酸铵试液，即显血红色，呈铁盐的阳性鉴别反应。

②输液成品澄明度不合格混浊沉淀物的鉴别：取两个整批澄明度不合格大输液（氯化钠注射液，规格：100 ml；甲硝唑注射液，规格；100 ml）各30瓶分别用0.45 μm的微孔滤膜减压滤过，将滤膜上的橙黄色截留物用少量蒸馏水冲洗 ，洗液各滴加10%盐酸 7 滴，稍加热，沉淀物均溶解，溶液无色澄明，再滴加硫氰酸铵试液，均显血红色，同样呈铁盐的阳性鉴别反应。

(2)几种大输液的配制试验

①氯化钠注射液的配制：称取氯化钠5.4 g，加蒸馏水100 ml，待溶解，再加少量活性炭，搅匀，静置5 min，用0.65 μm的微孔滤膜减压滤过，自滤器上添加蒸馏水至600 ml，滤液定量分装于6 个洁净的100 ml输液瓶中，其中一瓶不加铁离子作空白试验；其余4瓶分别滴加0.187 mg/ml铁溶液，调节铁离子的浓度为0.187 μg/ml 、0.375 μg/ml、0.563 μg/ml、0.751 μg/ml；最后 1 瓶调节铁离子浓度为0.563 μg/ml，并滴加0.05 mol/L EDTA2Na溶液 3 滴 ；混匀（用非金属器具配制 ，以下均同）；轧盖，灯检均无色澄明，紧接着水浴100℃灭菌120 min，冷却，放置1周后，依法［2］进行pH值测定和澄明度的检查；结果，单加入铁离子的样品均呈乳白色混浊或沉淀，程度随铁离子浓度的增加而加深；而未加铁离子和加入铁离子而被EDTA2Na络合的样品未见混浊沉淀，详见表1。

②甲硝唑注射液的配制：

称取甲硝唑3.21g(按药典标示量的最高值投料)，氯化钠 5.4 g，加蒸馏水100 ml，稍加热待溶解，接下来的试验做法同氯化钠注射液；试验结果：基本同上，其程度稍有差异，详见表2。

③乳酸环丙沙星注射液的配制：

称取乳酸环丙沙星1.524 g(相当于环丙沙星1.2 g)，氯化钠5.4 g，加蒸馏水120 ml，稍加热待溶解，用乳酸调PH值4.5左右，接下来的试验做法同氯化钠注射液；其间进行半成品检查发现单加入铁离子的样品均显浅黄色，显色变化的程度随铁离子浓度的增加而加深；而未加铁离子和加入铁离子而被EDTA2Na络合的样品均无色澄明。试验结果，原先半成品所显现的颜色无明显变化，详见表3。

④10%葡萄糖注射液的配制：

称取葡萄糖 63 g(按药典标示量的最高值投料)，加蒸馏水200 ml，加热待溶解，接下来的试验做法同氯化钠注射液；结果，样品溶液全部无色澄明，详见表 4。

讨论

在大输液的生产过程中，由于所用的管道器具遭受高温高压、适宜的pH值、离子效应的影响，不锈钢可出现不同程度的锈蚀而脱铁［1］，从而使铁离子容易进入生产过程中的液体，一部分水解生成红棕色或棕黄色的水合氢氧化铁沉淀而被滤膜滤除，另一部分未来得及水解的水合铁盐则通过滤器进入药液中，经高温高压消毒或长时间受合适的pH值、离子效应的影响而再次水解，从而使产品澄明度不合格。

从几个表中看出铁离子和EDTA2Na对成品pH值影响不大；未加铁离子的样品均无色澄明，说明几个试验所用的原料（氯化钠、甲硝唑、乳酸环丙沙星等）对所配制的输液剂的澄明度没有造成影响 。

本组实验结果表明加入铁离子产生混浊、沉淀的样品有两点共同之处：一是溶液中含有Na+、Cl- ,二是pH值相对较高（pH值5.48以上）；而澄明度为无色澄明的样品pH值相对较低（pH值4.51以下）；因此，我们有理由这样认为,含离子效应和高值pH可促进水合铁盐的水解而产生水合氢氧化铁沉淀；低值pH可抑制水合铁盐的水解，而使药液仍然保持无色澄明；而EDTA2Na因其强大的络合作用，可避免水合铁盐的水解，因而加入铁离子而被EDTA2Na络合的样品依旧保持无色澄明。

乳酸环丙沙星因结构上存在哌嗪基，而哌嗪基上的仲胺可与铁离子络合形成配合物而显色［3］，EDTA2Na因其强大的络合能力 ，可与环丙沙星争夺铁离子，使络合的环丙沙星游离而褪色，因而加入铁离子而被EDTA2Na络合的样品无色澄明。

不锈钢管道器具锈蚀脱铁既成事实，但药液中微量的铁离子不会影响制剂的澄明度，只有累积达到一定的量时，才对制剂构成影响，那么具体的量是多少，则有待于继续探讨。

针对上述铁离子对输液剂澄明度的影响，笔者建议：①采用浓配并加入活性炭处理法配制含有氯化钠成分的制剂可改善制剂成品产生乳光［4］（混浊），提高产品的质量。②尽量减少生产过程环节与生产时间，以减少不锈钢锈蚀脱铁的概率。③采用冷水流动灌注夹层锅夹层来快速冷却浓配液，并在40℃左右低温时加压脱炭，也可有效地防止不锈钢锈蚀而脱铁［1］。④制剂搁置一段时间后再进行生产，除了对管道器具按生产要求进行处理外，最好先用高浓度的盐水（3%～5%）按正常生产操作回流4～6小时 ，然后才进行正常生产，这样也可减少铁离子污染的机会，因浓盐水具有促使在制剂搁置之间已锈蚀的铁盐脱落之故 。一定量的铁离子可影响部分输液剂的澄明度，生产过程中应尽量避免铁离子的污染。

参考文献

［1］蒋金满.不锈钢器材锈蚀脱铁对制剂的影响及防止措施［J］.中国医院药学杂志，1992，12（2）：75-77.

［2］中华人民共和国国家药典委员.中华人民共和国药典［M］.第2部.北京：化学工业出版社，2005，附录VIH.

［3］葛明东， 乔昌明， 李 明，等.铁离子致环丙沙星注射液变色机理探讨［J］.中国药师，2001，4（6）：475-476.

［4］中华人民共和国卫生部药政局.中国医院制剂规范［M］.第2版.北京：中国医药科技出版社，1995，226.

(收稿日期：2008-05-12 修回日期：2008-07-22)