肝脏的药物性损伤临床分析

摘 要 肝脏，是人体的主要解毒器官。因此，毒物(包括使用不当的药物)侵犯人体时，肝脏首当其冲。若这种侵犯力超过肝脏的解毒力，肝脏则发生病理改变。临床上，人们大多重视肝病的药物治疗，而容易忽视乱吃药物造成的药源性肝损害。近些年来，药物性肝损伤的发生率在不断增高。笔者在工作实践中总结了国内外有关药物性肝损伤的报告情况,对其发生规律进行了总结和归纳，以供读者借鉴和参考。

关键词：肝脏 中毒性损伤 变态反应性损伤 治疗 预防

一、药物性肝损伤现状

1、西药药物性肝损伤的常见类别及比率抗生素34.5%，抗肿瘤药14.9%，抗结核药12.4%，心血管药9.85%，镇静及抗精神病药9.19%，激素类药7.83%，消化系统药2.87%，影响代谢药2.12%，其他6%。

2、中草药引起的肝损伤中草药, 在我国已有几千年的应用历史。人们普遍认为中草药不良反应小, 而忽略了它的潜在毒性。约有100多种中草药和30余种中成药可引起肝损害。应该肯定, 中药在防病治病、抗衰老及滋补、美容、保健、减肥等方面起了重要的作用。但中药引起的肝脏损害的报道, 也在越来越多。在一篇有595件药物性肝损害的文章中, 由中草药、中成药所造成的占35.4%; 另有82件药物性肝损害的报道, 其中25 例是由服用减肥、美容、保健食品所致, 占30.5%。其相对于西药来说,中草药历史悠久,对许多疾病临床疗效较好,深受社会认可。据世界卫生组织(WHO)统计,世界上约有65% ~80%的人服用草药,可见植物药市场之大。然而,伴随着新制剂技术的应用,中草药及其制剂的质量问题浮出水面,其安全性引起国内外的广泛关注。

3、治疗肝病的药物也可引起肝损伤许多治疗肝病的药物也可引起肝损伤。众所周知,治疗病毒性肝炎的抗病毒药物(如干扰素)和免疫调节剂可引起肝损伤。另外,近年来发现,一些保肝药物、降酶药物和治疗肝病的中草药也可引起肝损伤。例如联苯双酯,过去多用联苯双酯治疗药物性肝损伤,近年发现,联苯双酯仅能够降低ALT,而不能使原有肝损伤的病理改变得到改善,反而可加重肝损伤,引起AST升高及黄疸。还有治疗肝炎常用的小柴胡汤中的柴胡, Itoh等报道40例服用小柴胡汤治疗的患者, 9例在用药过程中出现转氨酶升高及黄疸,肝活检证实为急性肝损伤,停药后恢复。其中4例再次用药后,重现肝损伤,说明小柴胡汤确能诱发急性肝炎。作者认为该方剂引起肝损伤的机理与柴胡或黄芩的原浆毒有关。

二、药物性肝损伤的临床诊断

我国常用的诊断标准包括:①用药后1~4周内出现肝损伤(睾酮类、肾上腺皮质激素

等除外);②初发症状可有发热、皮疹、瘙痒等过敏征象;③末梢血嗜酸性粒细胞超过6%;④有肝细胞损伤或肝内淤胆的病理改变和临床表现;⑤药物淋巴细胞转化试验或巨噬细胞移动抑制试验阳性;⑥病毒性肝炎血清标志物均为阴性;⑦有药物性肝损伤史,再次应用相同的药物可诱发。目前,凡具备上述第①条再加上②~⑦条中任何两条即可考虑药物性肝损伤。尽管当前DILI的研究有了许多进展,但至今尚无一个很好的确诊方法和非常规范可靠的诊断标准。

三、药物性肝损伤的发生机理

根据发病机理不同,药源性肝病可分为中毒性肝损伤和变态反应性肝损伤。中毒性肝损伤是药物或其代谢产物直接损伤肝脏;变态反应性肝损伤为药物半抗原与肝细胞中的大分子物质结合形成半抗原载体复合物而获得抗原性,引起药物变态反应,产生免疫性肝损伤。

1、中毒性的肝脏损伤。某些药物在肝内经过细胞色素P450作用,代谢转化为一些毒性产物,如自由基和氧基等,它们与蛋白质、核酸和脂质等分子结合,干扰细胞代谢,破坏膜的完整性和膜的Ca-ATP酶系,使细胞内外环境Ca2+的稳态破坏,最终造成肝细胞死亡。药物对肝脏的直接毒性往往与给药剂量的有关。

2、变态反应性的肝脏损伤。临床上发生的药源性肝损伤,大多为变态反应性肝损伤,它与药物的剂量无关,主要受机体的致敏状态、个体遗传差异等影响。药物半抗原与肝的特异蛋白质结合成为抗原,肝的特异蛋白质包括肝细胞的部分膜成分、肝细胞的微粒体成分或含有肝特异性抗原的可溶性成分。其肝的特异性抗原经巨噬细胞加工后,

被免疫活性细胞识别,导致变态反应。该反应包括体液免疫和细胞免疫。

四、药物性肝脏损伤治疗及预防

1、停止使用致病的药物一旦明确诊断应立即停用有关的所有药物。多数病人在停药后较短时间内能康复,但也有一些药物,如阿莫西林克拉维酸钾、苯妥英等,停药后几周内病情仍可能继续加重并需要数月的时间才能康复。对于部分患者暂时不能停用某种必需的药物时,要权衡利弊,是否危及生命而作选择。视药物进入机体的方式、剂量、时间及速度,可进行催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、利尿等,必要时须进行血液透析、血液灌流、血浆置换等。

2、进行有针对性的及时治疗.

促进体内药物清除视药物进入机体的方式、剂量、时间及速度,可进行催吐、洗胃、导泻、活性炭吸附、利尿等。必要时需进行血液透析、使水溶性强、分子量小、与血浆蛋白结合少和分布容量小的药物能迅速弥散通过透析膜,如水杨酸类、巴比妥类、异烟肼等,但对氰化物则无效。一些血液透析不能清除的分子量大、脂溶性强、蛋白结合率较高的化合物,可以采用血液灌流来清除。对甲醇、乙醇,镇静、催眠和安定药,抗生素,水杨酸类,异烟肼和茶碱等用血液灌流效果较好。当服用过量的药物,特别是与血浆蛋白质结合率高(超过60%)的药物时,很难用血液透析和灌流的方法清除,血浆置换可明显降低血浆药物浓度。

3、支持治疗，卧床休息。给予高蛋白(无肝性脑病先兆时)、高糖、丰富维生素及低脂肪饮食,补充氨基酸、白蛋白、血浆或全血、维生素,维持水、电解质平衡,以稳定机体内环境,促进肝细胞再生。严密监测肝功能,及早发现和治疗感染、出血、肝性脑病、暴发性肝衰竭等并发症。

4、肾上腺皮质激素的应用肾上腺皮质激素的应用问题尽管肾上腺皮质激素(激素)具有解毒、抗炎、利尿和抗过敏作用,但只有对于发病机制与超敏反应有关的肝肉芽肿患者,才可考虑短程适量使用激素治疗,能改善全身症状和肝功能、促进肉芽肿消散。对于肝内胆汁淤积,即使是免疫特异性的肝内胆汁淤积,疗效尚难肯定。对其他急、慢性DILI(包括肝衰竭)患者均不推荐应用。

5、特效解毒药 乙酰半胱氨酸是唯一有效的对乙酰氨基酚中毒解毒药,服用对乙酰氨基酚后八小时内接受乙酰半胱氨酸治疗者效果最显著。谷胱甘肽是体内最主要的抗氧化剂,常用于抗肿瘤药、抗结核药、抗精神失常药等引起的肝损伤的辅助治疗。有报道表明烟碱和甲硫氨酸对于甲氨蝶呤所致肝损伤有潜在保护作用,但尚需更多的临床验证。

6、生物人工肝支持肝脏治疗生物人工肝支持肝脏治疗不仅可以部分弥补肝脏解毒功能,而且可产生包括凝血因子在内的肝蛋白,甚至可提供部分代谢活性。对于药物所致的急性、亚急性肝衰竭,虽然人工肝支持肝脏治疗可以改善其临床症状,但能否缩短该病的自然进程,还需要多中心、大样本的临床试验来证实。

7、肝移植DILI导致的肝衰竭可进行肝移植,近10年来我国肝移植技术发展迅速,移植后1年生存率可达80%。其中成分活体部分肝移植取得了很好的临床疗效,同时也可缓解全肝供体紧缺的问题。

8、药源性肝损伤的预防在于严格按照《药典》规定的安全剂量用药。过敏体质者,妊娠妇女、老年人及儿童使用药品,应更加谨慎选择药物、剂量及给药途径。对肝肾功能不良人群,应定期密切监测肝功能,发现后及时处理。这样才可以未雨绸缪,降低药源性肝损伤的发生率。

参 考 文 献

1、陈成伟主编•药物与中毒性肝病〔M〕•上海:上海科学技术出版社, 2007年版, 1374页。

2、唐镜凌,吴蓬•近20年国内中药不良反应报道分析〔J〕•华西医学杂志, 2006年版, 377页。

3、杨冰华,张铁停,张春艳•药物性肝损伤〔J〕•临床和实验医学杂志, 2007年版,622页。