基于倾向评分法研究真实世界参芪扶正注射液对肿瘤患者临床结局的影响

[摘要] 目的：运用倾向评分法分析真实世界中参芪扶正注射液对肿瘤患者临床结局的影响。方法：基于全国20家三级甲等医院的HIS数据，选取年龄在18～80岁的恶性肿瘤患者，按使用参芪扶正注射液或者使用另一种抗肿瘤的中药注射剂的病例分为观察组和对照组，根据对混杂因素控制程度的不同，分别采用卡方检验、Fisher精确检验、分层分析、Logistic回归、倾向性评分加权的Logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权Logistic回归，从多层面分析参芪扶正注射液对肿瘤患者死亡率的影响。结果：分层分析结果表明，在老年分组和入院病情“急”分组、“危”分组中，2组比值的检验P均

[关键词] 参芪扶正注射液；倾向评分法；真实世界；肿瘤；临床结局

关于真实世界的数据分析与研究，如何降低非随机对照试验混杂因素（即协变量）导致的选择性偏倚，保证组间基线数据的均衡可比，是目前临床研究方法学较为关注的科学问题。控制混杂偏倚的方法主要包括在研究设计阶段进行配比，或在数据分析阶段根据混杂因素分层，或采用多因素数学模型进行调整等。但这些传统方法存在一定的局限性。例如分层分析只能控制少数混杂因素。Logistic回归可以解决混杂因素较多的问题，但要求混杂因素是独立的，不存在共线性问题，而且各组样本含量应大于自变量数的20倍，然而事务型数据的HIS数据常常不能满足这样的要求。倾向性评分法（ propensity score，PS） 作为一种均衡基线的新方法[1]经Rosenbaum 和Rubin 于20世纪80 年代提出后引起了广泛关注，主要应用于观察性和临床非随机化数据的研究。其优点在于它能将多个协变量综合为一个值来分析，既避免了过度分层和过分匹配等问题，同样也避免了自变量间的共线性问题，并且简化了多重结果需要考虑的事项。本文通过运用倾向性评分法，对HIS 数据进行混杂偏倚矫正，模拟随机对照试验，探讨真实世界参芪扶正注射液（丽珠集团利民制药厂，国药准字Z19990065，以下简称参芪扶正）辅助治疗肿瘤对患者临床结局的影响。

1 材料与方法

1.1 数据来源

HIS数据来自“中药上市后HIS数据整合系统”（http：///）。系统由全国各地20家三甲医院的HIS（hospital information system，HIS）住院数据整合而成。数据分为5个模块，包括患者的一般信息、诊断信息、医嘱信息、实验室检查信息和分类费用信息，但不包括病程记录等文本数据。系统通过设计视图将结构和数据统一形成一体化数据仓库，存贮于SQL Server 2008中[2]。提取其中使用参芪扶正51 898例患者和使用另1种辅助治疗肿瘤的中药注射剂32 111例患者的信息作为本次研究的数据。

1.2 纳入标准

仅使用过这2种目标药物其中1种；主要诊断包含肿瘤（各种“癌”及恶性“瘤”）；肿瘤治疗疗效明确；年龄在18～80岁。

1.3 病例筛选与分组

将使用参芪扶正且符合上述纳入标准的患者作为观察组，共计9 157例；将使用另一种辅助治疗肿瘤的中药注射剂且符合上述纳入标准的患者作为对照组，共计2 175例。

1.4 统计方法与统计软件

根据对混杂因素控制程度的不同，分别采用列联分析、分层分析、Logistic回归、倾向性评分加权的Logistic回归、带协变量调整的倾向性评分加权Logistic回归，从多层面分析参芪扶正对肿瘤患者死亡率的影响。统计软件为SAS软件9.2版，R软件 2.15版。

本研究所采用的统计分析方法是generalized boosted models（GBM） 加权倾向评分法，它是一种用于估计倾向评分的多元非参数回归技术，其优势在于可以估计关注变量和大量的协变量之间的非线性关系[3]。

1.5 结局指标

HIS数据库西医诊断表中肿瘤治疗结果作为结局评价指标，治疗结果为死亡者作为死亡人群，将痊愈、好转、无效合并定义为非死亡人群。通过上述统计方法对2组患者的死亡率进行两两计较，采用卡方检验、Fisher精确检验等检验2组的比值是否具有统计学意义。若P0.05，则认为2组患者的死亡率无明显差异。

2 结果

2.1 列联分析

比较2组患者的死亡率，进行卡方检验或Fisher精确检验。再分别以性别、年龄、入院病情、用药疗程、用药剂量分层，进行Cochran-Mantel-Haenszel分层卡方检验。见表1。不分层卡方检验P>0.05，说明在未平衡协变量影响的情况下，可认为2组的死亡率没有显著差异。通过分层分析，发现以年龄分层，66～80岁分组，以入院病情分层，病情“急”分组、病情“危”分组的P

2.2 倾向行评分

2.2.1 混杂因素对处理分配的影响程度 考虑对比较2种不同药物间疗效可能产生干扰的变量，本研究选择了72个混杂因素，具体包括年龄、性别、入院病情、病危天数、病重天数、住院天数、费别、总费用、用药疗程、用药剂量、合并疾病（除“肿瘤”外主要诊断频数最高的前10种疾病，剩余疾病归为“其他合并疾病”）以及合并用药（除未使用参芪扶正组和参芪扶正外频数最高的前50种用药，剩余用药归为“其他合并用药”）。并计算出各混杂因素对处理分配的影响程度。影响程度较高的10个混杂因素见图2，分别为甘草酸、住院费用、泮托拉唑、住院费别、果糖、还原型谷胱甘肽、昂丹司琼、复方苦参注射液、维生素、甲氧氯普胺。

2.2.2 GBM倾向评分对混杂因素的平衡效果 本研究采用GBM倾向评分加权法来平衡各混杂因素，倾向评分加权前后各协变量的K-S与P可以看出其平衡效果，见表2。加权前，许多协变量在2组间有显著的差异，P

2.2.3 Logistic回归 本研究采用了3种不同的Logistic回归来分析2组患者的死亡率是否有差异，结果见表3。Logistic回归中，观察组的分组变量取值为1，对照组的分组变量取值为0。其中方法三选用的协变量为入院病情、用药剂量、动脉粥样硬化、复方苦参注射液、其他合并用药。3种方法的回归系数均为负值，显示观察组的死亡率低于对照组。方法一检验P>0.05，说明无统计学意义，2组之间无显著差异。方法二和方法三检验P

3 讨论

肿瘤是目前危害人类健康的主要疾病之一。近年，我国恶性肿瘤的发病率呈逐年上升趋势。据 2010 年中国卫生统计年鉴数据显示，2009 年城市和农村居民恶性肿瘤死亡人数占所有死亡人数的比例分别为27.01%，24.26%，均排第1位[4]。寻找有效治疗肿瘤的药物和方法，已成为临床医学面临的重要课题。中药注射剂在临床被广泛运用于抗肿瘤，联合其他药物或者放射治疗，已成为我国临床常用的恶性肿瘤综合治疗的有效手段之一。中医学强调整体观念、辨证论治，注重提高机体的整体功能以达到抗病能力。肿瘤发病机制主要为正气虚弱，阴阳失衡，邪毒乘虚而入，致使脏腑功能失调，气滞血瘀，日久形成肿块，正虚、血瘀是肿瘤发生的主要因素。因此，在抗肿瘤治疗的同时，需要扶正治疗，扶助正气、补益气血是治疗肿瘤的重要原则。参芪扶正采用我国传统的扶正补气中药党参、黄芪为原料，以现代高新技术提取分离出黄酮苷、皂苷等有效成分，配制成250 mL的大容量注射剂，具有扶正固本，益气补虚的功效，用于气虚证肺癌、胃癌的辅助治疗。临床研究显示，参芪扶正有助于提高放、化疗患者疗效[5]、保护血象，提高气虚患者免疫功能、改善气虚症状及生存质量[6]。

为了解真实世界临床实际中参芪扶正辅助治疗肿瘤的疗效，本研究采用了目前可以在缺乏随机化处理分配的情况下增加治疗组可比性的创新性统计方法——倾向性评分进行数据分析。通过以上的研究流程可以看出，数据分析经过了未控制混杂因素-控制单个混杂因素-控制多个混杂因素的过程，分析结果随着统计方法的不同而改变。在控制混杂因素之前，统计结果显示两组的死亡率无显著差异。控制单个混杂因素之后，统计结果显示，在老年分组和入院病情“急”分组、“危”分组中，2组比值的检验P0.05，不支持上述假设。然而，不带协变量的倾向评分加权Logistic回归和带协变量的倾向评分加权Logistic回归的检验P

综上所述，倾向性评分法是对控制混杂偏倚的一种有效的方法，将成为研究HIS数据的有力工具，可为临床试验建立假设或提供足够证据。然而也存在一定的局限性，由于此方法有严格的假设条件， 要求尽可能地纳入所有的混杂因素，由于未在方案设计阶段实施随机化，因此无法消除未知混杂因素的影响。如果协变量选择不恰当会降低效能，甚至会增加偏倚，但如果样本量足够大，即使协变量的选择不当也不会受到较大影响[7-9]。

[参考文献]

[1] Rosenbaum P R，Rubin D B.The central role of the propensity score in observational studies for causal effects[J].Biometrika，1983，70： 41.

[2] 庄严，谢邦铁，翁盛鑫，等.中药上市后再评价HIS“真实世界”集成数据仓库的构建与实现[J].中国中药杂志，2011，36（20）：2883.

[3] McCaffrey D F， Ridgeway G， Morral A R.Propensity score estimation with boosted regression for evaluating causal effects in observational studies[J].Psychol Medthods，2004，9 （4） ：403.

[4] 中华人民共和国卫生部.2010中国卫生统计年鉴[M].北京：中国协和医科大学出版社，2010.

[5] 张硕，张莉，商洪才.参芪扶正注射液对恶性肿瘤增效减毒作用的系统评价[J]. 中国执业药师，2012，19（12）：17.

[6] 徐宏彬，李玲.参芪扶正注射液辅助肿瘤化疗的系统评价[J]. 中国药学杂志，2010，45（22）：1767.

[7] Parsons L S.Ovation Research Group，Seattle W A.Reducing bias in a propensity score match-pair sample using greedy matching technique[EB/OL]. 2010-9-22.http： / / /proceedings /sugi26 /p214-26.pdf.

[8] Rubin D B.Estimating causal effects from large data sets using propensity scores[J].Ann Intern Med，1997，127： 757.

[9] Wang J， Donnan P T. Propensity score methods in drug safety studies： practice， strengths and limitations[J].Pharmacol Epidemiol Drug Saf，2001，10： 341.

Effects of parenterally administered Shenqi Fuzheng on patient outcomes

with tumor using propensity score

AI Qing-hua1， ZENG Xian-bin2， XIE Yan-ming1*

（1. Institute of Basic Research in Clinical Medicine， China Academy of Chinese Medical Sciences， Beijing 100700， China；

2.Renmin University of China， Beijing 100872， China）

[Abstract] Objective： Use propensity score methods to explore the effect of parenterally administered Shenqi Fuzheng on clinical outcome of patients with tumor. Method： HIS data from 20 hospitals was analyzed. Patients suffering from malignant tumor， ranging from 18 to 80 years， Were divided into the treatment group and control group. The treatment group was given parenterally administered Shenqi Fuzheng， the control group received other parenterally administered anti-cancer medicines. Various levels of controls for confounding factors were applied， including chi-square test， Fisher exact test， stratified analysis， logistic regression， and logistic regression based on adjusted propensity score， to assess parenterally administered Shenqi Fuzheng′s clinical effects. Result： Stratified analysis showed that among elderly patients whose condition was classified as either ′urgent′ or ′dangerous′. Comparing these two sub-groups it was found that the test P

[Key words] parenterally administered Shenqi Fuzheng； propensity score； real world； malignant tumor； clinical outcome

doi：10.4268/cjcmm20131837