卵巢癌精准治疗现状及一些思考

【摘要】本文简述了目前卵巢癌治疗现状，并就卵巢癌的组织分型、生存率及个体差异等方面说明当前亟需精准治疗，同时介绍精准治疗的主要应用现状，介绍了精准治疗对化疗药物的指导作用，介绍了国内外当前主要精准治疗药物的情况，分析了当前精准治疗药物的优缺点。通过对国外已有临床应用及实验结果的研究，根据自己的临床经验提出了一些个人思考。

【关键词】卵巢癌；精准治疗；靶向药物；病理分型

【中图分类号】R-1 【文献标识码】A 【文章编号】1671-8801（2016）03-0156-03

卵巢癌在妇科恶性肿瘤中发生率仅次于宫颈癌及子宫内膜癌而位居第三位，而其死亡率是妇科恶性肿瘤中最高的。即使现在手术、化疗、放疗等治疗手段已经相对成熟，仍无法明显改善卵巢癌的预后，寻找其他治疗突破口成为当前卵巢癌治疗和改善预后的新思路。

1 卵巢癌常规治疗现状亟需精准治疗

1.1 卵巢癌的传统治疗

目前临床上所见大多数卵巢癌都可以通过手术进行切除，并且手术切除相对成功率较高，但卵 巢癌发病隐匿，很难达到完全清除，会导致术后微小残留病灶仍然存在。微小残留病灶的存在会导致卵巢癌的复发，而复发灶有一定可能仍对铂类药物敏感。但是随着疾病进展，进一步恶化普遍存在，疾病对铂类耐药是最终的共同结果，复发后的补救化疗疗效有限。导致卵巢癌普遍预后欠佳。亟需精准治疗的出现。

1.2 卵巢癌患者的预后依赖于组织学分型亟需精准治疗

随着妇产科学的进展，对卵巢癌的发病机制有了新的认识[1]，卵巢癌发生的二元理论将上皮性卵巢癌分为两种类型，即Ⅰ型和Ⅱ型卵巢癌。Ⅰ型卵巢癌 （其中包括低级别卵巢浆液性癌、低级别卵巢子宫内膜样癌以及卵巢透明细胞癌、黏液性癌和移行细胞癌）大多经过良性、交界性、低度恶性的生长过程，在临床上肿瘤缓慢生长，疾病被诊断时多为早期，其预后相对较好；另外在分子生物学方面， 其基因型相对稳定， 常见于KRAS（19%～54%）、BRAF（2%～35%）、ERBB2、PTEN等基因突变，常为野生型TP53 和BRCA1/2[2]。而Ⅱ型卵巢癌（包括高级别卵巢浆液性癌、高级别卵巢子宫内膜样癌以及卵巢未分化癌和癌肉瘤）在出现早期大多无明显症状，该型疾病发病迅速，侵袭性较强，当发现时往往已有盆腹腔的广泛性播散、种植，患者的死亡率高；另外在分子生物学方面，它的基因型高度不稳定，非常容易发生DNA的扩增或缺失， TP53基因突变见可以发现于50%～96%的患者，而40%患者存在PI3K家族基因的异常，BRCA1/2突变也极为常见。

美国癌症基因组图谱计划（The Cancer Ge? nome Atlas，TCGA）分析了大量的卵巢高级别浆液性癌并建立其基因图谱[3]。分析发现，最高达96%的高级别卵巢浆液性癌患者体内都有p53基因的突变，而25%的患者体内存在乳腺癌1/2号基因（BRCA1/2）的突变。虽然这些信息没有被严格进行独立验证，但至少为当前提供了卵巢癌临床特征之外的生物学机制，并有可能与患者的化疗反应 及预后相关。不过该图谱也存在着明显的不足，因为其统计结果与数据来源单纯取自于卵巢上皮性肿瘤中的高级别浆液性癌，并未能包括其他病理类型，必须获得更多其他病理类型的基因图谱数据来进一步分析，从而获得更有意义的结论。

1.3卵巢癌发病率逐年升高和病人之间的个体差异亟需精准治疗

尽管就整体而言，卵巢癌的的治疗水平在逐步提高，但是，卵巢癌的发病率仍在逐年升高，卵巢癌的复发和耐药问题更是深深困扰着广大妇科肿瘤医生，目前所能达到的治疗效果与其他妇科恶性肿瘤相比差距很大。

但我们不能忽视的是肿瘤细胞具有的异质性，任何两例不同的病人之间都存在个体差异，这种差异对于之后的治疗所具有的潜在影响无法预料。近十年来，归功于人类基因组测序技术的不断革新，生物医学分析技术的进步以及大数据分析工具的出现，科学界提出了精准医疗计划。该计划将加 快基因组层面对疾病的认识，并将最新最好的技 术、知识和治疗方法提供给临床医生，使医生能够 准确地了解病因并有针对性的用药。

1.4提高卵巢癌患者的生存率亟需精准治疗

根据一份2013年美国癌症协会与2013年全国临床肿瘤学大会的统计数据，中美在癌症五年整体存活率上有着显著差距，中国仅达到30%，而美国则达到了66%。其中在卵巢癌方面我国五年生存率保持在30%，而美国达到44%。相比整体生存率，在卵巢癌这一恶性肿瘤方面，对于我国和美国都是难以应对的问题。因而急需探索新的精准治疗方法，提升癌症生存率。

2.卵巢癌精准治疗现状

美国继人类基因组计划后，正在大力推进精准医疗，并已经获得了一定成效，近期奥巴马在国情咨文中又宣布了一个预算为2.15亿美元的精准医学计划。标志着精准医疗在当今美国的医疗体系中的已占有重要地位。精准医疗又叫个性化医疗，是指基于个人基因组信息，并结合蛋白质组以及代谢组等相关内环境信息，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。

2.1 基因测序指导化疗用药

卵巢癌当前得的主要治疗方式仍然是手术辅以放化疗的综合治疗。

通过基因检测我们可以做出患者对治疗药物反应的预测，我们目前已可预判很多传统化疗药物的有效性和毒副反应，进而可以指导化疗用药，个性化选择，最后达到降低治疗副反应的目的。由于铂类是卵巢癌一线化疗药物，在卵巢癌的化疗中最常被提及，对铂类药物的耐药预测就是最鲜明的例子，通过检测患者的ABCB1、XBCC1、GGSTP1、MTHFR 等相关基因的基因型，明确其为野生型或突变型，即可判断其对铂类药物的治疗应答程度，是低应答（野生型多者）、中间应答或高应答（突变型多者），从而再决定是否选择铂类药物治疗。这对于临床的决策具有重要意义。

2.2 靶向药物的应用

肿瘤基因突变的研究和发现为靶向药物的开发提供了基础，在靶向药物的临床应用和疗效监测过程中也需要检测基因突变。相对于放、化疗等传统的肿瘤治疗方法，靶向治疗具有特异性强、毒副反应小、耐受性好等优势。根据各种基因图谱，妇科肿瘤的治疗有望更加个体化[4]。

现有的用于妇科肿瘤的靶向治疗药物包括：

（1）抗血管生成靶向药物，如血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体阻断剂贝伐单抗（bevacizumab）等。

（2）聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly-ADP ribose polymerase，PARP）抑制剂，主要包括已经上市的奥拉帕尼（olaparib ）等。

（3）雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin ，mTOR）抑制剂。现在用于临床试验的有西罗莫司等。

（4）表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）阻断剂，包括西妥昔单抗（cetuximab）等。

（5）其他还包括叶酸受体抗体。

2.3 其他精准治疗药物

海鞘素（Ecteinascidin）：最初来源于海鞘提取物，是第一个进入临床试验的抗癌海洋天然化合物。Ecteinascidin取代四氢异喹啉与四氢-β咔啉达到抗癌的目的。目前Trabectedin在欧洲已获批准，美国还没有批准。而由于其特殊的治疗机制，在治疗铂类耐药卵巢癌时候，其反应率达到30%的反应率，这是在其他药物中少见的。但是Trabectedin在PROC的反应率小于10%，也表明了该药物的局限性[9]。同时相比使用拓扑替康治疗的卵巢癌可以达到PFS和OS的改善，这是值得期待与关注的精准治疗新药物。

3 对卵巢癌精准治疗的一些思考

现今精准医疗已经在众多医学专科广泛开展之后，妇科肿瘤医生也需要密切关注这一新兴的医疗手段。我们可以期待随着基因组计划的不断深化与逐渐推广，未来对卵巢癌病人的诊断、治疗和后续观察随访都将更加个体化，并可以在最大程度上改善临床疗效、提升患者生存质量、减轻治疗相关毒性反应。在未来可以成为卵巢癌治疗中与其他主流治疗方式并驾齐驱的治疗方式。

3.1 卵巢癌精准治疗面临的问题

通过查阅相关的文献及临床接触，目前卵巢癌的精准治疗目前面临的问题主要包括：

（1） 卵巢癌相关基因检测的费用高昂，临床推广仍无法大规模进行。缺乏基因检测就没有精准治疗的基础，也就丧失了精准治疗的优越性。

（2） 目前卵巢癌相关精准治的靶向药物数量较少、价格昂贵。由于精准治疗相关药物的研发周期较长，临床试验时间漫长，每一种新的药物推出都要耗费大量的时间和金钱。导致目前可以使用的精准治疗药物数量和价格完全满足不了现今患者的需求。以贝伐单抗为例，其临床治疗费用数以十万计远远超出正常家庭可能接受的地步。

（3） 卵巢癌精准预防的不完善。如果精准治疗是针对疾病的直接处理，精准预防就是防患于未然，相当于是精准治疗的前一步，也可以说是前精准治疗。对于卵巢癌的早发现早诊断早治疗是让患者获得更长预期寿命的有效方式。但一方面由于卵巢癌相关基因检测的费用问题，一方面由于当前社会上对于医学基因检测重要性的不了解。目前尚无法开展相关的普查。

3.2 卵巢癌精准治疗的一些思考

对于当前卵巢癌精准治疗存在的问题，本文提出了基于个人经验的一些合理化的建议：

（1）卵巢癌精准治疗的科普及推广需要加强，本身很多临床医护人员都对卵巢癌的精准治疗不了解，只知道传统的治疗方式，我们需要在对病人提供治疗方法选择的时候就给出精准治疗的选择。而不是在传统方法都使用完全后再寻求精准治疗作为最后的补救。

（2）卵巢癌目前已可以临床使用的贝伐单抗单价昂贵，可以提升PFS的同时无法对OS起到明显改善。这就需要我们在临床使用该药物时明确告知患者相关事项，避免患者出现心理落差及产生对立情绪。

（3）卵巢癌精准治疗药物贝伐单抗的临床副反应较大，很多参与临床试验者最终退出实验就是因为贝伐单抗的严重副反应。临床需要在使用该药物时候加强监控，密切关注患者的用药情况，根据反应调整或是停止用药。

（4）卵巢癌的很多其他靶向药物仍在继续研发中，我们可以告知患者有途径参与到相关临床试验中，并可能从中获得疾病状况的改善。

参考文献

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