药物性肝损害22例分析

资料与方法

一般资料：22例中，男15例，女7例；其中结核病人17例，风湿病人3例，精神科病人2例。用药后至出现肝损害的时间为1周~8个月。

临床表现：根据其病理和临床表现特点可分为以下几种类型。①肝细胞坏死：肝细胞以区带状、大片状、桥带状、弥漫性或局灶性坏死，本组有7例。②肝炎表现：药物性肝损害可表现为非特异性肝炎、急性肝炎、慢性活动性肝炎及暴发性肝炎等，本组11例。③肝内胆汁瘀滞：临床表现为黄疸，本组4例。

以上各组除相应的临床表现外均有不同程度的乏力、腹胀、食欲不振、恶心呕吐、皮肤搔痒等。

实验室检查：血肝功检查，转氨酶升高22例、黄疸8例。

导致肝损害的药物

（1）解热镇痛及抗风湿药：本组3例。①扑热息痛，一般剂量的扑热息痛不引起肝损害，如摄入过量（＞10g）可造成肝肾坏死。如服药同时服用苯巴比妥或饮酒可使毒性增加。扑热息痛的代谢产物在肝内与谷胱甘肽结合解毒，如药量过大，会使肝内谷胱甘肽耗竭，其代谢产物与肝细胞的大分子结合而造成肝细胞坏死。②保泰松：可引起多种类型肝损害，如肝细胞坏死，瘀胆及肉芽肿性肝炎。半数以上患者在用药头4周内出现中毒症状，临床表现除黄疸外，多数病人同时有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增加等。因此，推测可能是由于药物的过敏反应而引起肝损害。③别嘌呤醇：肝损害发生于用药后1～5周。病变有区带状坏死、脂肪沉积或肉芽肿性肝炎等，其发生也可能与对药物的过敏反应有关。

（2）抗结核药物：本组17例。①异烟肼：有10%～20%的服用者可出现转氨酶升高，肝损害的临床表现类似病毒性肝炎，从开始服药到出现肝损害的时间可短至1周或长达数月不等。中毒机理与异烟肼在体内的中间代谢产物毒性有关。②利福平：单独应用利福平可引起肝细胞损害及胆汁瘀积，而多数情况出现在与异烟肼合用时。利福平还可引起血中非结合胆红素增加，可能是由于利福平对肝细胞膜摄取胆红素的竞争性抑制作用所致。肝损害大多出现在用药后的3～5周。

（3）抗精神病药：本组2例。卡马西平与氯丙嗪属抗精神病药物，瘀胆发生率约1%～2%。其中80%～90%与药物剂量无关，多在用药后的头4周内发病，临床表现类似病毒性肝炎，前驱症状有乏力、发热、食欲减退、腹部不适、瘙痒等，4～5天后出现黄疸。其发生机理可能与对药物的过敏反应有关，一般勿需特殊治疗，停药后可能完全恢复。

诊断药物性肝损害的诊断条件可归纳为：①用药后1～4周内（或更长时间）出现肝内胆汁瘀积或肝细胞实质损害的病理改变和临床表现。②初发症状可有发热、皮疹、瘙痒、乏力、纳差、腹胀或恶心呕吐等。③肝功检查转氨酶升高、黄疸。④病毒型肝炎的血清标记阴性。⑤排除其他病因引起的瘀胆和肝细胞损害。

治疗：目前尚无特效治疗，其治疗原则与其他病因所致肝病者相同。①立即停用引起肝损害的药物或可疑药物。②注意休息，高热高蛋白饮食，补充维生素，维持水、电解质平衡。③对过敏、瘀胆明显或病情较重者，可用肾上腺皮质激素，待病情改善后逐渐减量停药。④胆汁瘀积型者，可试用苯巴比妥30～60mg，每日3～4次，口服。⑤根据药物情况给予相应的特殊治疗，如异烟肼引起的肝损害，可用较大剂量的维生素B6静脉滴注；扑热息痛引起的肝功能衰竭，试用透析等。⑥中药治疗：如黄疸重者，可应用茵栀黄注射液静脉滴注，或中医辨证论治。

讨 论

药物性肝损害可分为本质性肝中毒和特异性体质引起的肝损害。本质性肝中毒，又称真性或可预测性肝中毒，发生率较高，常同时伴发肾脏或其他脏器损害；可用动物复制出同样的中毒模型；肝损害的发生和严重程度与药物剂量呈正相关关系，潜伏期相对较短。因特异性体质所致者，其发病不可预测，发生率较低；不能复制动物模型；肝损害与药物剂量无关，潜伏期长短不一，但一般较本质性中毒者长，常同时表现皮肤潮红、发热及嗜酸性粒细胞增加等。

本质性肝中毒又可分为直接肝损型及间接肝损型。直接肝损型是指药物或其代谢产物直接损伤肝细胞浆膜、内质膜及其他细胞器。而间接肝损型是指药物或其代谢产物干扰肝细胞正常代谢途径，或使肝细胞内分子的变异造成组织损害。

特异体质引起肝损害的机理，一是由于具有半抗原性质的药物与体内蛋白结合成抗原，经巨噬细胞加工后被免疫细胞认别而引起过敏反应。肝损害可能是细胞免疫攻毒的结果，也可能是由抗原-抗体反应所致。另一机理是由于药物（如异烟肼、辛可芬、甲基多巴）在个体内的特异性代谢，如药物生物转化过程中酶的异常，使药物转变成为有毒物质而致肝损害。