壳聚糖的溶胀与药物性能述评

加入到3%醋酸溶液中，磁力搅拌12h，称取一定量的阿司匹林溶解于5mL无水乙醇溶液中，然后转移至壳聚糖蒙脱土混合液中，后处理方法同，即得壳聚糖/蒙脱土载药微球。测试与表征称取干燥后的复合微球置于25℃的缓冲溶液中，每隔一段时间取出微球，称得t时的湿重，按下式计算不同时间的溶胀率(swellingratio，记作SR)：（式略）其中，Wd表示微球干质量，Wt表示微球t时的湿重。用日本岛津公司UV-2401PC型紫外-可见光谱仪测定释药介质吸光度，根据标准工作曲线计算出浓度和释药率。用美国Nicolet公司PROTE/GE/460红外光谱仪测试样品的红外光谱，用日本理学D/MAX-ⅢB型X射线衍射仪连续扫描测定XRD谱图，用日本岛津仪器公司SPM9500-J3型原子力显微镜观察样品的形貌和粒径分布。

改性蒙脱土的结构分析，在改性蒙脱土中，都含有未改性蒙脱土在1009、3430和3628cm－1处的特征吸收峰，它们分别对应于Si—O—Si伸缩振动峰、蒙脱土内外表面层间水分子H—O—H键伸缩振动峰和Al(OH)和Mg(OH)的O—H伸缩振动峰。此外，改性蒙脱土在2850和2920cm－1处出现了两个新的吸收峰，这两个吸收峰是CTAB中由C—H键的不对称伸缩振动和对称伸缩振动所引起的，在1470cm－1处新的吸收峰是由C—H键的弯曲振动而引起的，由此可见CTAB已经插层到蒙脱土片层中。根据曲线上的强衍射峰的位置和Bragg方程(2dsinθ=λ，d是硅酸盐片层之间的平均距离，2θ是衍射角，λ是入射X射线波长，λ=0．15416nm)，计算出MMT和CTAB-MMT的最大层间距分别是1．46和3．16nm。有机化蒙脱土的层间距扩大可归因于大体积的有机阳离子对蒙脱土片层之间的Na+(Ca2+)的置换作用。为蒙脱土含量不同的壳聚糖/蒙脱土复合微球在pH值为1．2和7．4下的溶胀动力学曲线。在相同pH值条件下复合微球的溶胀率随着溶胀时间的增大而逐渐增大。在相同的溶胀时间下，复合微球的溶胀率随着蒙脱土含量的增大而逐渐减小。壳聚糖复合微球的溶胀是一个动态平衡过程，微球在溶胀时，一方面水分子渗透入聚合物内部使其体积膨胀;另一方面聚合物的分子网络结构在受到扩张应力后，产生弹性收缩。当这两种相反方向的作用力达到相互平衡时，复合微球体系就达到了溶胀平衡。而在引入蒙脱土后，呈剥离状态存在的蒙脱土片层的阻隔作用使壳聚糖的高分子链不能完全的蜷缩，并且蒙脱土的存在阻止了水分子在微球内的扩散。随着蒙脱土含量的增大，蒙脱土片层的阻隔作用更加明显，这就使得复合微球的初始溶胀速率和平衡溶胀率变小。此外，对于同一个复合微球，随着溶液pH值的增大，复合微球的溶胀率逐渐减小，CS/MMT6%微球在pH值为7．4的介质中微球的平衡溶胀率在2左右，而在pH值为1．2的介质中微球的平衡溶胀率在5左右。在低pH值下，壳聚糖分子链上的—NH2就会离子化变为—NH+3，使得静电排斥作用变大，而静电排斥作用促使高分子链间距离增大，从而使得微球的溶胀率变大;而在相对中性的pH值下，壳聚糖分子链上—NH2离子化程度比较小，静电排斥作用也小，溶胀率也相对小些。复合微球的AFM分析图4为CS/MMT微球的AFM照片。从图4可以看出，未加蒙脱土的CS微球的粒径为570nm，当改性蒙脱土含量为3%时微球的表面比较规整，表面较光滑，复合微球的平均粒径在450nm左右，而当改性蒙脱土含量为6%时，微球的表面比较粗糙，出现了凹陷及褶皱。这可能是因为添加了MMT的壳聚糖微球，由于呈剥离状态的MMT片层的阻隔作用使得高分子链不能自由蜷缩，阻止了溶剂在微球内的扩散，而导致微球表面脱水速率不一致，进而使得微球表面变得粗糙。

蒙脱土含量对释药性能的影响未加入蒙脱土的壳聚糖载药微球在0．5h内释药率达到33%左右，随着时间的延长，药物释放速率明显下降，到10h时释药率达到39%左右。这是由于吸附在微球表面和在微球表层的药物在初始时首先脱附，有一个突释，随后内部的药物通过扩散作用缓慢释放出来［8］。而复合微球的释药率与纯壳聚糖微球相比有很大的区别，突释现象明显减弱，在0．5h内释药率在15%以下，在10h内添加MMT3%的壳聚糖微球释药率达30%左右，随着蒙脱土含量的增大，释药率逐渐减小，造成释药行为变化的原因是:蒙脱土片层具备良好的阻隔作用，剥离状蒙脱土片层可以阻止溶剂在药物载体内的扩散，从而限制了载体的溶胀，在一定范围内，MMT含量越多，MMT片层的阻隔作用越大，对载体的限制作用也越明显，从而使得载体的释药率变小。此外，可以看出释药曲线和溶胀动力学曲线很相似，说明了两者之间的一致性，即在药物释放初期，微球通过孔道迅速吸水，快速溶胀，使得药物快速释放，释药行为遵守溶胀控释机理;而当溶胀平衡时，药物只能通过骨架慢慢扩散或者通过壳聚糖的降解释放，释药率比较小，释放行为遵守扩散控释机理。溶液pH值对释药性能的影响图6为载药微球在pH值为1．2和7．4下释药率的比较。可知，无论蒙脱土引入与否，阿司匹林在pH值为1．2时的释药率都大于pH值为7．4的。这说明缓释微球不适合在酸性条件下的胃液中释放，而更适合在肠液中释放。略显酸性的阿司匹林在酸性介质中的溶解性较大，扩散速率快，而在略显碱性的模拟肠液中的扩散速度较慢。随着载体微球的逐渐溶胀，被包埋的药物也开始以一定的速率释放;由于载体微球的降解，与壳聚糖通过化学键或氢键作用而连接的阿司匹林也随着化学键的断裂而逐渐释放。复合微球与释药介质接触后，微球骨架表层的药物首先释放，一段时间后，微球骨架表层发生玻璃态向高弹态的转变，同时伴有溶胀过程，形成凝胶层屏障，阻止水分子向内部的渗透及药物向外部的扩散释放，从而达到缓控释药物的效果。微球凝胶层的形成速度决定了微球骨架的最初控释效果，与药物突释现象密切相关。如果表层药物释放，而微球骨架材料不能迅速形成凝胶层，就会发生药物的突释，尤其是水溶性药物［9］。微球凝胶层的厚度和强度决定了复合微球的缓控释能力，而这又主要取决于高弹态聚合物的化学结构［10］。

作者：李智慧 刘文涛 崔海涛 李中原 高旭静 何素芹 朱诚身 单位：郑州大学材料科学与工程学院 深圳市计量质量检测研究院