对新版GMP起草思路的质疑

中图分类号：R95 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2007)07-0296-03

企盼已久的新版GMP目前正进入全面征求意见阶段，大家对它的热切关注凸显它在药品生产中的重要地位。通读全文方知这是我国历次GMP修改幅度最大的一次。新版GMP几乎囊括了世界卫生组织（WHO）、欧盟（EU）、人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）等国际组织和发达国家GMP之精华，有的甚至还超越了它们。起草人努力收集国际组织GMP中的最新内容，以使我国GMP文本早日与国外接轨，这确实是人心所向的美好愿望。遗憾的是新版GMP只顾与国际GMP接轨，却不惜与国情脱节，至少与目前的国情不符，不能不引起我们深思。

为此，对新版GMP起草思路提出以下质疑。

1 不能把与国际接轨作为我国当前GMP的首要目标

为筹备起草新版GMP，国家药品食品监督管理局（SFDA）组织编写了《国内外药品GMP调研报告》(下文中简称为“《报告》”)。但《报告》只着重寻找我国与国外GMP在文本上的差别，却忽视我国实际水平与国外的差距；《报告》没有系统总结我国现行GMP（1998年版GMP）在实施中存在并需要修改的问题，更没有将SFDA历时5年GMP认证中，在执行、监管以及文本方面所发现、暴露的各类问题进行综合分析。因此，《报告》作为起草新版GMP的背景资料是不全面的。

《报告》仅以“我国现行药品GMP无论是篇幅、标准还是管理要求与国际相比差距较大”为由，在未与国内实情相比较的情况下，就提出新版GMP“基本要求原则采用欧盟文本；原料药等同采用ICH标准；无菌药品、生物制品、血液和血液制品，基本采用欧盟文本，洁净区划分标准建议采用WHO标准；中药吸纳欧盟和日本GMP中值得借鉴部分”的建议，是缺乏说服力的，也是不能令人信服的。

其实，我国与国外GMP在文本上的差别是客观存在的老问题，并不是《报告》撰写人的新发现。我国历次GMP起草时，为考虑国情，结合我国医药行业实际水平和国家综合实力，只部分采纳国外要求。至于如今是否已具备可照搬、照套国外文本的条件，《报告》中却只字未提。既然没有对我国医药行业采用国外文本的可行性进行研究，也没有对照搬、照套国外文本后的风险性进行评估，新版GMP就按《报告》的思路，把与国际接轨作为首要目标进行起草，是否显得过于草率？

众所周知，我国与国外GMP的差距主要表现在GMP思想理念尚未真正深入人心，对GMP的理解和认知程度依然比较肤浅［1］。想从文本上找差距、接轨并不难，难就难在认识观念上的接轨。SFDA官员曾撰文指出：“这些问题中，最突出的是部分企业对实施GMP的重要性认识还不到位，单纯为认证而认证，而不能将实施GMP变成自觉的行动 。”需要引起重视的是，这样的认识差距不仅存在于药品生产企业，同样也存在于药品监管部门，以及为药品生产企业服务的社会相关企业和部门。因此，全面提高认识，加强执行和监督力度是我国深化实施GMP的当务之急。新版GMP试图用高标准推进我国GMP的实施，无疑是没有把握住我国与国外存在差距的真正原因，急于求成只会欲速而不达。

再说《报告》建议采用的WHO、EU、ICH文本，是这些国际组织向成员国推荐的指导性技术文件或指南，并不是《报告》所说的“国外标准”。就连美国、日本及欧洲的发达国家都没有全部照搬这些内容。美国cGMP载于联邦政府法规，是一份措词严谨的法规文件。为指导该法规的实施，FDA每年要许多指南文件，但明确指出它不具有法规文件的同等效力。我国的《药品生产质量管理规范》是以局长令的法规文件，它不是技术规范，更不是指南［2］，一旦载入就必须严格执行。《报告》把两种不同性质的文件作文字对比，本身就存在认识误区，再把国外属于指南性质的内容当作标准，照搬照抄直接写入我国法规文件，则更为不妥。如果新版GMP要继续保持原有定位，就必须以法规要求对现在起草的文件进行重新审定，完全可以采用发达国家的成熟经验，将指南性质的内容归入指南文件，以配合和指导法规文件的实施。

2 不能忘却国情和我国医药行业整体水平

承认我国与国外在GMP实施上的差距，更要承认我国与发达国家在经济实力、科技进步、文化背景上的差距［2］。我国人均GDP只排名世界100位左右，我国的国情并不适合如此一步到位的跨越推进，除医药行业整体水平不高的原因外，其他相关行业配套水平同样不尽如人意。国内的设备、设施、仪器仪表、测试器材、材料、软件、加工技术、规格标准等不能满足国外GMP要求的情况并不是个别现象［3］，有经济实力的合资企业大多依然依靠进口。如果这些基本条件达不到国外要求，即使采用国外文本，同样不能缩小与国外存在的实际差距，更不可能得到国际药品检查条约/合作组织（PIC/S）的GMP互认。

总理在2007年人代会上说：“一个舰队决定它速度快慢的不是那个航行最快的船只，而是那个最慢的船只。”我们不能因为有了一些具有国际水平的先进企业，而忘却国内还有不少连现行GMP都达不到的企业。不是起草人也承认“我国有不少企业连无菌万级的设置都没有吗”？而新版GMP要求企业一律采用国外GMP要求，其结果可想而知。所谓“老企业可以限期，新企业必须达到”的说法只是自圆其说。国外推崇现行（current）管理，我们口口声声要与国外接轨，推行的却是新老企业双重标准，岂不自相矛盾？已经获证的4 500个企业只要不迁建、重建或新建厂房，原则上都属限期执行范围。如果新版GMP需要若干年后才能得到真正实施，那么这样的GMP对我国医药行业还有什么现实意义？

为了GMP认证，全国范围内制药企业已投入的改造资金高达1 500亿元［2］。我国年利润在500万元以下的制药企业占46.51％，由于赢利能力不足，还贷已成企业心病。如果再要改造，资金来源是个大问题。目前企业普遍存在设备闲置、新品缺乏、资金紧张的情况，全国医药产业已有2 000亿元的过剩生产能力。新版GMP要求无菌制剂洁净级别改为A、B、C、D四级，“每一步生产操作都应达到适当的动态洁净标准”，就足以使90％以上无菌产品生产企业再次进行技术改造；同样，对国外不设洁净控制要求的非无菌制剂生产，新版GMP在毫无论证依据的情况下，仅仅为了套用无菌制剂的D级，就随意提高洁净级别，这样既不符合国家能源政策，又将给企业带来重新改造和提高运行成本的双重负担。让企业陷入无休止的改造中，并不有利于我国的GMP深入推行。

GMP制订得好与不好，不在于文本的形式和包装，而在于它的适用性。

3 不能轻视GMP认证中暴露的实际情况

“齐二药假药案”、“安徽华源欣弗事件”以及“案”披露后，社会舆论四起，其中不少是质疑认证的公信力问题。案暴露的认证过程做假、钱权交易、认证人员素质不高、获证企业违纪违规等现象已不是少数。这些现象提醒我们要实事求是地评价认证成果，既不要轻易否定，也不要文过饰非；不要以为我国医药行业经过认证已经具备全面接受国外GMP要求的基本条件；更不要在制订GMP时只关注对生产企业的要求，而忽视药品监管的责任。药品GMP认证是对生产企业在药品生产过程中是否能自始至终生产出符合药品质量标准产品行为的鉴定，并不是有些认证官员所说的只是对“当时状态的确认”。要维护认证成果，既要靠企业自律，也要靠专职监管。GMP认证中暴露的反映在生产、监管以及为医药生产配套服务等方面的问题需要认真总结［2，3］。只有在总结的基础上，结合GMP的制订，才能对这些问题有所制约。我国GMP实施和认证中存在的种种问题不可能在国外文本中寻到答案，不加分析地照搬、照套国外文本并不能真正解决我国药品生产中的现实问题。

我国GMP推行虽然取得了阶段性成果，但我们对GMP的认知程度还有待提高，实施工作还有待深化，这才是循序渐进的目标。无论它的提高和深化，都离不开因地制宜。

4 不能抛开我国GMP推行工作循序渐进的历史轨迹

从1985年国家医药局《药品生产管理规范》起，我国推行GMP已经历22年；由国家1988年正式颁布GMP到全面强制实施至今也已19年，由于全国上下不遗余力，我国医药工业整体水平已上了一个新台阶。

回顾我国GMP的每一次修订可以看出，它们都是在总结以往实施经验和教训基础上进行的，从中可以清晰地反映我国推行工作循序渐进的历史轨迹和传承。现行的1998年版GMP是我国历史上使用时间最长的GMP，而且它还经过我国有史以来强制性认证的历练，因此它为我们积淀的经验和教训也是最为丰富的。

遗憾的是新版GMP起草前，起草人没有耐心地总结这段值得回顾的历史。对现行版GMP不能以“过于原则”而一言概之。新版GMP不是也有“应特别注意”、“极为重要”、“应精心设计”、“应彻底清洁”等无法量化的用词吗？现行版GMP确实存在缺陷，但决不是它的可操作性。要求GMP具有可操作性其实是对GMP本质的误解。现行版的缺陷主要表现在没有将GMP理念作为主导思想完整地贯串在各章节的要求中，内容上的不完整、不确切、不到位、不严谨，造成执行者在理解、实施上的困难。《报告》虽然将现行GMP与国外文本作了详细的字数对比，却忽略了这样的问题：它与国外文本相比，究竟丢失了哪些不该丢失的东西？涉及对现行GMP重大问题的修改，起草人更没有在起草思路中阐述它的理由，显示了不应有的浮躁和随意。

关于GMP的定义，我国推行初期把它定为适用于药品生产企业的管理。实践证明，决定药品生产质量的关键在于控制生产过程，而影响产品质量的因素除了生产企业的控制水平外，还应包括为药品生产服务的相关行业和部门的产品质量和工作质量。因此，只把药品生产企业作为GMP 的控制对象是不确切和不严密的［2］。于是1998年版在定义GMP时删除了以往对“药品生产企业”的界定，定为“本规范是药品生产和质量管理的基本准则”。这样修改是为了更新一个概念，把GMP由对药品生产企业的管理更新为对药品生产和质量控制全过程的管理，也就是把“对执行者的对象管理”更新为“对执行过程的行为管理”；明确GMP所管辖事物的范围及其过程，不刻意限定该范围及其过程所存在的载体；强调只要涉及或影响药品质量的事都必须以GMP为基本准则。1998年版对GMP表述，并不存在削弱或减轻药品生产企业对药品质量的直接责任；值得关注的是，受GMP新概念影响，一些与药品生产相关的行业，如工程设计、制药设备等行业已接受并开始以GMP为准则规范其工作，为GMP的推行拓宽了实施环境。起草人应站在第三方立场，公正、公平地审视这些成果，不要单凭某专业视角，随意地把一个已经更新的概念重新改回去。即使在国外，GMP也不是只适用于药品生产企业，因为GMP中很多条款并不针对某一个特定对象，如有关厂房、设备和设施的要求，在药品生产、工程设计、施工安装、设备制造过程中同样具有约束作用。只有与药品生产质量密切相关的单位和部门都自觉成为GMP的执行主体，把确保药品质量视为己任，GMP的宗旨才能得到保证。新版GMP的修改并不有利于营造实施GMP的大环境。非要把GMP对执行过程的“行为管理”曲解为“对执行者管理”，这是对GMP认识的倒退。

5 结语

修订我国GMP，不是单纯的技术和学术问题，它是涉及制药及其相关行业、我国经济运行、综合国力、发展规划、国民素质等方面的大事。必须深入调研，听取来自各方面的意见和建议，总结经验教训，使新版GMP成为我国推行GMP道路上新的里程碑。

参考文献

1缪德骅. 纵论GMP引领药品生产观念的更新［J］.上海医药,2006，27（3）：102-104.

2 缪德骅. 再读GMP［J］.上海医药,2006，27（10）：437-439.

3 缪德骅. 论GMP元素［J］.上海医药,2007，28（1）：9-12.

(收稿日期：2007-06-14)