三苯氧胺对乳腺癌患者宫颈的影响

[摘要] 目的：探讨三苯氧胺（TAM）对乳腺癌患者宫颈细胞形态学的影响。方法：选取233例乳腺癌术后服用TAM患者（TAM组）及106例无TAM服药史的乳腺癌术后患者（对照组），所有患者均行宫颈检查，ThinPrep液基薄层制片，观察其细胞形态学改变。结果：TAM组宫颈上皮细胞异常的发生率为11.6%（27/233），明显高于对照组4.7%（5/106）（P0.05）。TAM组绝经前后宫颈上皮细胞异常及霉菌感染的发生率分别为15.4%、8.5%、5.8%和3.9%，均无显著差异。结论：乳腺癌患者服用TAM后宫颈上皮细胞异常的发生率增高，与绝经状态无关。对乳腺癌术后服用三苯氧胺患者应进行规律的宫颈涂片检查。

[关键词] 三苯氧胺；乳腺癌；ThinPrep；宫颈上皮细胞异常

[中图分类号] R737.9[文献标识码]C [文章编号]1673-7210（2008）08（a）-070-03

The effects of tamoxifen on cervix of the breast cancer patients

LI Xiang-ju, WANG Ping, LI Xiang-hong，LI Ji-you, LU Ai-ping

（Department of Pathology, Peking University School of Oncology, Beijing Cancer Hospital&Institute, Beijing100036, China）

[Abstract] Objective: To investigate the cytological changes of cervical smears of the breast cancer patients receiving tamoxifen (TAM).Methods: Cervical smears from 233 postoperate breast cancer patients treated with TAM (the TAM group) and 106 smears from breast cancer patients without TAM treatment (the control group) were evaluated. All the smears were prepared by ThinPrep 2 000 and diagnosed according to the Bethesda System(TBS).Results: The incidence of cervical epithelial abnormalities of the TAM group was 11.6%(27/233), higher than that of the control group 4.7%(5/106) (P

[Key words] Tamoxifen;Breast cancer;ThinPrep;Cervical epithelial abnormalities

三苯氧胺（Tamoxifen，TAM）是一种抗雌激素非甾体药物，1986年被美国FDA批准用于乳腺癌辅助内分泌治疗，目前已作为绝经前后雌激素受体阳性妇女乳腺癌内分泌治疗的首选药物。虽然新的乳腺癌内分泌药物如第三代芳香化酶抑制剂等不断涌现，其地位尚不能被取代。但近几十年来，随着TAM应用，关于TAM不良反应的报道日益增多。TAM可增加使子宫内膜增生、息肉和子宫内膜癌的发生率，卵巢囊肿的发生率增加也已有肯定结论[1-6]。也有报道TAM可影响阴道上皮的成熟度[2，5，7]。但对宫颈细胞形态学的影响国外仅见少数报告，国内尚未见报道[2，7-9]。本文选取2004年10月～2007年6月就诊的乳腺癌术后复诊患者339例，探讨TAM对乳腺癌患者宫颈形态学的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象

选取的所有患者乳腺癌术前6个月内均行妇科检查，未患宫颈上皮病变。接受TAM治疗的乳腺术后患者233例（TAM组），年龄32～77岁，平均49岁，所有患者雌激素受体（ER）阳性。其中未绝经者104例，绝经者129例（绝经与否按2006年美国NCCN乳腺癌治疗指南中的标准判定[10]）。患者均口服TAM，每次10 mg，每日2次。患者行妇科检查时服用TAM 3～60个月。口服TAM期间均未服用其他相关药物。选取未服用TAM的乳腺癌术后患者106例（对照组），年龄27～78岁，平均45岁。此组患者因受体阴性或其他原因均未行内分泌治疗。随访时间为8个月～3.5年。

1.2取材及制片方法

所有患者均行妇科检查同时用宫颈刷常规宫颈取材，立即置于细胞保存液（Cytorich）中。然后采用ThinPrep2000制备TCT液基涂片，涂片立即固定于95%乙醇中至少15 min，常规巴氏染色。

1.3诊断标准

依据最新版的宫颈细胞学诊断报告系统TBS（the Bethesda System）作出细胞病理学诊断[11，12]。意义不明的不典型鳞状细胞(atypical squamous cells of undetermined significance, ASCUS)及其以上的鳞状上皮细胞异常和意义不明的腺上皮细胞（atypical glandular cells ofundetermined significance，AGUS）及其以上的腺上皮细胞异常定为上皮细胞异常。

1.4统计学方法

采用χ2检验。P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 TAM组与对照组年龄配比

TAM组233例，年龄32～77岁，平均49岁，对照组106例，年龄27～78岁，平均45岁，两组年龄相配，无显著差异（P＞0.05）。

2.2 TAM组与对照组上皮细胞异常

TAM组中上皮细胞异常发生率为11.6%（27/233），包括ASCUS 20例，不除外高度病变的非典型鳞状细胞（atypical squamous cells，cannot excude high grade lesion，ASC-H）3例，低度鳞状上皮内病变（low grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）2例，AGUS 1例，可疑腺癌1例（见表1）。对照组上皮细胞异常发生率为4.7%（5/106），5例均为ASCUS（见表1）。二者比较有显著性差异（P＜0.05）。32例上皮细胞异常均行阴道镜下活检，TAM组中20例ASCUS中1例活检病理结果为CINⅠ；3例ASC-H中1例为CINⅠ，1例为CINⅡ，另1例复阅涂片诊为增生的储备细胞；2例LSIL中分别为CINⅠ和CINⅡ-Ⅲ；1例AGUS宫颈活检无异常，但宫内膜活检结果为子宫内膜非典型增生；1例可疑腺癌活检证实为乳腺癌宫颈转移，本例患者同时还伴有阴道出血。其余病例活检结果为宫颈黏膜慢性炎症，经过8个月～3.5年的随访未见上皮细胞异常。

2.3 TAM组与对照组感染发生情况

TAM组霉菌感染发生率为4.7%（11/233），对照组霉菌感染发生率为0.9%（1/106）（表2），二者无统计学差异（P＞0.05）。仅见1例滴虫感染，发生在TAM组。

2.4 TAM组绝经前后宫颈上皮细胞异常及感染发生情况

TAM组中104例未绝经，其中上皮细胞异常16例（15.4%），霉菌感染6例（5.8%）；绝经后患者129例，其中上皮细胞异常11例（8.5%），霉菌感染5例（3.9%）（表3）。绝经前后上皮细胞异常（P＞0.05）和霉菌感染发生率（P＞0.05）均无显著差异。

3 讨论

TAM作为乳腺癌内分泌治疗的常用药物，主要通过竞争乳腺癌细胞雌激素受体（ER）阻断雌激素作用，从而降低乳腺癌复发和转移，并可降低对侧乳腺癌的发生率[13，14]。年龄是影响雌激素分泌的重要因素，本文TAM组和对照组中年龄差别无统计学意义，排除了这方面的影响因素。TAM具有组织特异性，对乳腺癌有以上所述的抗雌激素作用，而在生殖道尤其子宫则呈雌激素协同作用，除了引起众所周知的子宫内膜增生、息肉形成、子宫内膜癌发生率增加外，还可导致宫颈上皮细胞异常[1-9，15]。Gill等[8]报道52例服用TAM的乳腺癌患者中16例宫颈涂片诊断为ASCUS，21例未接受TAM治疗组患者有3例诊断为ASCUS，两者有显著差异。服用TAM患者还出现上皮细胞的良性反应性改变。有报道TAM还可引起乳腺癌患者宫颈细胞增生和化生[7]。Yang等[9]报道在应用TAM治疗的乳腺癌患者的宫颈涂片中出现小的蓝染细胞，经证实为因TAM的雌激素样作用引起的增生的储备细胞。邹自英等[16]研究指出TAM促进人乳腺癌Bcap237细胞凋亡，而对宫颈癌HeLa细胞则可以通过调节细胞周期各阶段DNA含量和胞内Ca2+浓度水平促进其增殖，提示使用TAM治疗乳腺癌时可能会对子宫颈产生不良反应。本研究中TAM组上皮细胞异常的检出率为11.6%，明显高于对照组（4.7%）。阴道镜下活检病理证实TAM组27例上皮细胞异常中5例为癌前病变（3例CINⅠ，2例CINⅡ）。1例ASC-H活检结果为宫颈黏膜慢性炎，复阅宫颈涂片诊断为增生的储备细胞。与上述Yang等[9]报告的形态学特征相符。TAM组检出的1例AGUS，阴道镜活检无异常，但宫内膜活检为子宫内膜非典型性增生，考虑为TAM引起子宫内膜增生，脱落至宫颈。Piura等报道[17]接受TAM治疗同时伴有不规则阴道出血的乳腺癌患者出现宫颈转移。本研究中TAM组中1例可疑腺癌活检病理证实为乳腺癌宫颈转移，同时本例也伴有阴道出血。提示虽然TAM可降低乳腺癌转移发生率，但当伴有阴道出血时应警惕宫颈转移。

ASCUS是TBS系统对子宫颈细胞病理学的诊断术语，是指形态上较良性反应性改变明显但在数量或程度上又不足以诊断鳞状上皮内病变(squamous intraepithelial lesion, SIL)的一组子宫颈细胞病理变化。TBS系统中ASCUS的诊断标准如下：核增大为正常中层鳞状细胞核的2.5～3倍，核浆比例轻度增加，可以有双核，核染色质可以轻度增多，但分布较均匀，核膜光滑或轻度不规则。Gill等[8]报告的接受TAM治疗的乳腺癌患者ASCUS检出率为30.7%（16/52）。本研究中TAM组20例ASCUS，除1例活检为CIN1外，其余病例经8个月～3.5年的随访均未发现明显异常。这种形态学改变可能是因TAM的雌激素样作用引起宫颈上皮细胞成熟过程变化造成的。

有研究指出TAM在绝经后乳腺癌妇女中因可促进阴道宫颈上皮的成熟度而引起霉菌反复感染[5]，但本研究中霉菌感染发生率在TAM组和对照组及TAM组绝经前后均无显著差别。TAM组发现1例滴虫感染。这两种感染发生在酸碱度不同的环境中，其发生可能与TAM引起阴道宫颈成熟度和角化指数变化致使阴道宫颈环境的酸碱度改变有关。本研究显示TAM组绝经前后上皮细胞异常的发生率无显著差

异，提示对乳腺癌患者无论绝经与否均要行宫颈细胞学检查的必要性。

TAM在乳腺癌患者内分泌治疗中广泛应用，目前临床对TAM对子宫内膜的影响已形成共识，而对其在宫颈的影响尚未引起足够重视。本研究显示在接受TAM治疗的乳腺癌患者中可发生上皮细胞异常，多为ASCUS，但也有部分病例为癌前病变或癌，且病变发生率与绝经状态无关。因此，对接受TAM治疗的乳腺癌患者无论绝经与否均要行宫颈细胞学检查，对检出的上皮细胞异常应立即行阴道镜活检，以便及早发现严重的宫颈病变，及时调整治疗方案。

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（收稿日期：2008-05-21）

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