冷冻干燥技术的中药应用研究

[摘要] 介绍真空冷冻干燥技术的原理和中药真空冷冻干燥技术特点，及其在中药方面的应用与发展状况作一综述。

[关键词] 真空冷冻干燥技术；中药

[中图分类号] R932[文献标识码]A [文章编号]1673-7210（2008）08（a）-026-03

Research and application of chinese crude drug in vacuum freeze-drying technique

ZHAN Li-yin

（Insititute of Medicine Produce of Guangzhou，Guangzhou 510240,China）

[Abstract] The principle and characteristics of vacuum freeze-drying technique are presented. The development and application of this technique in Chinese crude drug is reviewed briefly.

[Key words] Vacuum freeze-drying technique;Chinese crude drug

现就冷冻干燥技术的原理和中药真空冷冻干燥技术特点及其在中药方面的应用综述如下：

1冷冻干燥技术的原理和特点[1]

1.1原理

冷冻干燥是指将药品在低温下冻结,然后在真空条件下升华干燥,去除冰晶,待升华结束后再进行解吸干燥,除去部分结合水的干燥方法。该过程主要可分为药品准备、预冻、一次干燥(升华干燥) 、二次干燥(解吸干燥) 、密封保存等步骤。

图1所示纵坐标为气压,横坐标为温度,0 ℃(实际为0.01℃) 为三相点,表示水以液体存在时的最低大气压,低于该点气压,水只能以冰或蒸气存在,也就是在此时升温时,水只能从冰直接变成蒸气,冷冻干燥就是远低于该气压(高真空度) 下干燥水分的,通常在66～133 Pa 真空度和- 25 ℃以下,才能保证冷冻干燥顺利进行。

图1水的三相平衡图

1.2中药真空冷冻干燥技术特点

中药冷冻干燥与其他干燥方法相比,有以下优点[2]：①中药内部水分要完成冻结并直接由固态转变为气态，其温度和压力至少要控制在水的三相点(0.01℃,610.5Pa)以下，整个干燥过程在低温和非常稀薄的空气中进行，因此可避免常见的干燥加工过程中物料热敏性成分的破坏和易氧化成分的氧化等劣变反应，产品活性物质(特别是药用有效成分)保存率高,芳香物质挥发性降低，产品性味浓厚。②中药干燥前进行预冻处理，形成了稳定的固体骨架，水分蒸发以后,固体骨架基本保持不变，其收缩率远远低于其他方法干燥的产品，较好地保持了物料的外形，具有较好的外观品质。③中药预冻之后，内部水分以冰晶的形式存在于固体骨架之间，溶解于水中的无机盐等物质也被均匀分配其中，升华时就地析出，避免了一般干燥过程中物料内部水分向表面迁移时，所携带的无机盐在表面析出而造成的药材表面的硬化。④由于低温下化学反应速率降低以及酶发生钝化，冷冻干燥过程中几乎没有因色素分解而造成的褪色，及酶和氨基酸所引起的褐变现象，故经冷冻干燥的中药产品不需添加任何色素和添加剂,安全而卫生。⑤脱水彻底,质量轻,保存性好,适合长途运输和贮藏。在常温下，采用真空包装，保质期可达3～5年。

中药冷冻干燥及制品的缺点和不足：①设备结构复杂、一次性投资大,一般24 m干燥面积的真空冷冻干燥机国际市场价格达43万美元；②干燥过程中制冷、加热系统能耗占总能耗的80％以上,生产成本高，效率低；③干燥产品呈多孔疏松状结构,暴露于空气中容易吸湿和氧化,对包装和贮藏条件有特殊的要求。

2中药冷冻干燥的基本过程

中药真空冷冻干燥大致包括预处理、冷冻干燥(冻结、升华干燥、解吸干燥)、包装、贮藏等几个工艺流程。

2.1产品的预处理

在对药品冷冻干燥之前[3]，准备药品时，必须加入一些添加剂，以保证冻干产品的效果良好、保持药效。

2.2产品的预冻

预冻阶段为将物料中游离态的水冻结成冰[4]，是为干燥做准备的阶段。预冻不仅影响干燥速率，而且影响冻干产品质量。此阶段物料处于被冻结状态，可以保证冻干后物料的形态与干燥前基本相同，也可防止真空干燥时物料起泡、浓缩、收缩和溶质移动等不可逆变化发生。同时可防止干燥过程中，物料中热敏性成分受破坏。预冻阶段应注意的影响因素有配方、冻结速率、冻结方式、冻结时间以及退火。这些因素对中药中组织细胞和活性成分都有一定的影响。

2.3产品的第一个阶段干燥(也叫做产品升华阶段)[5]

产品的冷冻干燥不仅是在冻结状态下进行，而且必须在真空状态下进行，以促进产品中水分的迅速升华。在升华干燥阶段，冻干箱的搁板是产品热量的来源，搁板温度高产品获得的热量多;搁板温度低，产品获得的热量减少。因此搁板的温度不能过高和过低，应控制在合理的温度范围。根据产品温度、冻干箱内的压强(即真空度)、冷凝器温度三个因素来决定。升华阶段时间的控制要注意以下因素：①产品的品种;②产品的装置;③升华时提供的热量;④冻干机本身的性能。

2.4产品的第二阶段(也叫做解吸阶段)

一旦产品内冰升华完毕，产品的干燥便进入了第二阶段，在该阶段虽然产品内已不存在冻结冰，但产品内还存在10%左右的水分，为了使产品达到合格的残余水分含量，必须对产品进一步的干燥。在解吸阶段，可以使产品的温度迅速地上升到该产品的最高允许度，并在该温度一直维持到冻干结束为止。产品的最高许可温度视产品的品种而定，一般为25～40℃左右。若物料温度超过一定极限值，中药中热敏性成分将发生热分解，有效成分裂变，品质降低。因此要以平衡含水率作为干燥终结指标，在中药物料达到热变性温度之前，停止加热，破坏真空，真空冷冻干燥过程即告结束。中草药的有效成分(如地黄梓醇、人参皂苷)、挥发油以及其他热敏性物质随干燥时间的延长而发生降解，其降解程度与底物浓度、反应速度常数、温度以及含水率等密切相关。

2.5封装和储存

经二次干燥后[6]，要进行封装和储存。在干燥状态下，如果不与空气中的氧气和水蒸气相接触，冻干药品可以长时间储存。封装仍须在真空条件，或充惰性气体（氮气或氩气）的条件下进行。对于瓶装的药品，可在干燥室内，用压瓶器直接将橡胶瓶塞压下。冻干药品的储藏温度一般是室温。

3冷冻干燥技术在中药领域中应用的研究进展

对于需静脉注射但在水中不稳定的中药复方或单方而言[4]，冻干粉针的研制和应用使很多问题迎刃而解。临床治疗效果良好的不少中药制成冻干粉针后,其成型性、水溶性较注射液好，稳定性大大提高,天花粉、双黄连等中药粉针剂在临床上的普遍应用就是证明。同时，冻干技术也是制备各种中药脂质体、毫微粒、纳米乳的常用方法。冻干技术使脂质体等原有作为药物载体的优点进一步扩大，既可单独制备、储存，又可延长药物在体内的作用时间，降低其毒副作用，提高生物利用度，也为药物研发开辟了一个崭新的空间。

3.1中药材

随着人们生活水平的提高，消费观念更加注重食品和药品的安全、优质、营养和健康，冻干技术可最大限度地保存药用有效成分的活性，较好地保持药材的外观品质、颜色、气味，脱水彻底，保存性好，拥有其他干燥技术无可比拟的优越性，因此具有广阔的市场和应用领域[2,7]。为使冻干人参的工艺科学化，徐成海等[8]于1993年研制出了ZLG-1型人参真空冷冻干燥机，并对干燥工艺作了系统研究。他们的研究结果表明冻干技术加工出的人参，不仅形、色、气、味优于生晒参和红参，而且生物性状和组织中的内含物保持完整，有效成分含量高，特别是其中的人参皂苷高达7.3%。除人参外，徐成海等[9,10]还对冬虫夏草和山药的冻干技术进行了研究，使用该技术不仅较好地保存了冬虫夏草中蛋白质、氨基酸、虫草酸、虫草素、虫草多糖和SOD酶等多种药用和营养成分的活性，还解决了人工栽培中大批量、长时间存储的问题，同时也给远距离运输带来了便利，大大缓解了供需之间的矛盾，产生了较好的社会效益和经济效益。冻干技术同样也是加工山药制品最理想的办法，真空避免了氧化，低温保证了山药制品中的皂昔、黏液质、蛋白质、氨基酸等主要成分不被破坏，克服了一般加工中营养损失严重，药效降低，产品变色褐化的问题，使消费者能在品尝美食的同时达到有效进补的目的。

3.2中成药

随着中药现代化技术的发展，冷冻干燥制剂不仅应用于多肤蛋白类药物的临床开发，更广泛应用于植物药现代化剂型的研究和开发。很多临床治疗效果良好的中药注射剂因其制剂的不稳定性，临床应用受到局限并且给储藏和运输带来不便。而将其应用冷冻干燥技术制成冻干粉针后，稳定性大大增强，所得产品质地疏松，加水后能迅速溶解，该制剂含水量低，粉针包装可保持真空或充填惰性气体，有利于增强药物的稳定性[11]。唐岚等[12]用冷冻干燥方法将参附青注射液制备为粉针,并对冻干粉针与注射液的稳定性进行了初步考察。经冷冻干燥法制备的参附青冻干粉针成型性、水溶性好,较注射液稳定。冷冻干燥制剂以其独特的生产工艺，为中药现代化的发展提供了一种良好的实用技术。尤其对于需要静脉注射但在水溶液中不稳定的复方或单体中药来说，冻干粉针的研制和应用使很多问题迎刃而解。但在中药冻干粉针的研制过程中又有许多需要考虑和注意的问题，比如其对原料药物的特殊要求，不同辅料对其成型性和产品水分含量的影响，生产工艺条件的筛选以及最后质量标准的严格制定。其中有许多问题的关键也需要借鉴已成熟或者已上市的中药注射剂的生产条件和质量标准，可以说对于大多数中药注射剂来说，注射用中药冻干粉针是在其基础上改良的一种新方法、新剂型，具有广阔的发展前途。

4中药冷冻干燥技术的发展前景

中药是中华民族的宝贵遗产[13]，已经和正在为维护我们民族的健康昌盛发挥重要作用。中药的炮制有其独特的工艺，冻干工艺的出现又为传统中药的炮制提供了一种新的现代化的技术手段。中药注射用粉针剂在临床上也日益发挥出优势作用，它也是中药产业发展和中药现代化的方向之一。真空冷冻干燥作为一种新兴的技术手段，在中药的研究和开发上必然有着广阔而美好的前景。

[参考文献]

[1]梅兴国.生物技术药物制剂――基础与应用[M].北京:化学工业版社,2004.

[2]任迪峰，毛志怀，和丽.真空冷冻干燥在中草药加工中的应用[J].中国农业大学学报，2001,6(6):38.

[3]华泽钊，刘宝林，左建国.药品和食品的冷冻干燥[M].北京：科学出版社，2006.

[4]刘嘉，刘汉清.冻干技术及其在中药冻干制剂中应用的研究进展[J].中国医药技术经济与管理,2007，1（5）：34-42.

[5]黄诚，杨小兵，孙宁,等.冻干原理与技术[J].工业科技，2003，6（32）：46.

[6]华泽钊，刘宝林，左建国.药品和食品的冷冻干燥[M].北京：科学出版社，2006.

[7]李一果，段承俐，萧凤回,等.冻干技术在中药材及三七加工中的应用[J].现代中药研究与实践,2003，增刊：60-62.

[8]徐成海，关奎之，张世伟，等. ZLG-1型人参真空冷冻干燥机的研制[J].真空，1993,2:40.

[9]徐成海，张世伟，喻浸陆，等.冬虫夏草真空冷冻干操的实验研究[J].真空，1994,6:34.

[10]徐成海，张世伟，胡天玉.山药真空冷冻干澡的实验研究[J].真空科学与技术，1996，16(6):449.

[11]陈怡，罗顺德.注射用中药冻干粉研究进展[J]. 中国药师，2003，6（11）： 743-745.

[12]唐岚,刘力,徐德生. 参附青冻干粉针成型工艺研究[J].中成药,2005 ,27(5):512-514.

[13]闫家福,仝燕 ,王锦玉.冷冻干燥技术及其在中药研究中的应用[J].中国实验方剂学杂志，2006，12（12）：65-69.

（收稿日期：2008-05-20）

注：本文中所涉及到的图表、注解、公式等内容请以PDF格式阅读原文