细胞因子与中枢神经系统疾病的研究

【摘要】2 细胞因子与中枢神经系统疾病研究 2.1 细胞因子与阿尔茨海默病（AD） AD是老年期痴呆中最常见的一种CNS退行性疾病，临床上起病隐秘，逐渐加重，表现为日常生活能力进行性减退，记...

【摘要】 本文就近年CNS疾病中细胞因子的研究进展做一简要概述。

【关键词】 细胞因子； 炎症反应； 中枢神经系统疾病； 免疫系统

近年来，患中枢神经系统（Central nervous system，CNS）疾病的人数逐年增加，患者不能完成正常的工作和生活，给家庭和社会造成了相当大的影响。随着现代医学和相关学科的飞速发展，对CNS疾病的相关研究也越来越多，许多研究显示，感染及免疫系统功能异常可能在CNS疾病的发病机制中起着关键作用，某些CNS疾病与免疫细胞活化因子的关系也变得较为明确。

1 细胞因子概述

细胞因子（cytokines，CKS）是机体的免疫细胞（如T细胞、B细胞）和非免疫细胞（如神经胶质细胞）合成和分泌的，具有调节细胞生长分化、调节免疫功能和参与炎症发生等作用的一类小分子多肽的统称。目前已经发现的细胞因子有白细胞介素（IL），干扰素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF）、趋化因子（CF）、生长因子（GF）等[1]。细胞因子与CNS炎症反应的发生和神经元的损伤、修复都密切相关，调控着免疫系统，异常情况下也会导致病理损伤[2]。近年来发病率较高，且严重危害着人类健康的CNS疾病――阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease， AD）、帕金森病（Parkinson’s disease， PD）、精神分裂症、抑郁症、癫痫等的发生发展均与细胞因子有着密切联系。

2 细胞因子与中枢神经系统疾病研究

2.1 细胞因子与阿尔茨海默病（AD） AD是老年期痴呆中最常见的一种CNS退行性疾病，临床上起病隐秘，逐渐加重，表现为日常生活能力进行性减退，记忆力和认知功能持续恶化，并伴有各种行为障碍和精神症状[3-4]。其病理改变有神经元外的淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成老年斑（senile plaques， SP），神经元内tau蛋白异常聚集形成神经纤维缠结（neurofibrillary tangles， NFTs）及大量神经元丢失[5]，但病因尚不明确。近年研究表明，在SP周围，出现了明显的神经退行性病变和胶质细胞的活化，提示AD患者脑内有炎症反应的发生[6]。AD患者脑内存在较多的炎症因子，明显增多且研究较多的主要有TNF-α、IL-1、IL-6等 [7]。

在正常人体的CNS中，只有神经元可以产生低水平的TNF-α，但在AD患者的CNS中，Aβ可刺激胶质细胞产生TNF-α，反过来TNF-α也可促使Aβ的沉积，由此可见，TNF-α在AD的发病过程中起着重要作用[8]。Aβ激活星形胶质细胞和小胶质细胞可以产生一些细胞因子（如IL-1、IL-6等），在生理条件下，它们可以促进神经胶质细胞及神经元的增殖和分化，还可以诱导彼此的产生，它们复杂的相互作用关系和过度的表达对神经元具有损伤作用，同时又可以反过来刺激胶质细胞的增生，进一步加剧神经元的退行性病理反应[9-10]。另外，IL-18是一种由星形胶质细胞、小胶质细胞和室管膜细胞等的神经元产生的新发现的致炎细胞因子。在AD患者中，IL-18激酶参与了tau蛋白的磷酸化，Aβ斑块也能够诱导IL-18的合成[11]。此外，还有IFN-γ、TGF -β1、骨桥蛋白（OPN）、IL-8、IL-12以及一些抗炎细胞因子（如IL-4、IL-10）等，这些细胞因子都与AD的发生发展有着一定的关系。

2.2 细胞因子与帕金森病（PD） PD是一种中老年运动性神经系统退行性疾病，发病率仅次于AD[11]。其主要的临床特征有静止性震颤、姿势步态障碍、运动迟缓和肌强直等，以黑质多巴胺能及其他含色素的神经元大量丢失或变性和残留的神经细胞内出现嗜酸性包涵体――路易小体，为其病理特点[7]。

在PD患者体内，分泌增多的细胞因子有TNF-α、IL-1β和IFN-γ等，它们相互作用，促使黑质纹状体区内的多巴胺神经元变性坏死[12]。其中，TNF-α是具有潜在毒性的、对多巴胺神经元最重要的细胞因子[13]。IL-1β主要通过作用于磷脂酶A2，促使花生四烯酸的释放，进而使自由基和NO产量增加，这些自由基可以扩大炎症反应，而NO则可以破坏酶的功能和结构蛋白的完整性，最终导致细胞凋亡[14-15]。IL-1通过增强兴奋性氨基酸的毒性，来导致神经元死亡[16]。血浆中的IL-6，在CNS中主要由胶质细胞和神经元产生，可以协同并调节IL-1，促使T淋巴细胞的分化、增殖和产生抗体等 [17]；TNF-α和IL-1β都可以表达IL-6，主要是通过促进外周的单核细胞、血管内皮细胞等来完成的[18-19]。IL-17，是一种新发现的、具有强大促炎作用的细胞因子，主要是由新型效应Th17细胞分泌。致敏的Th17细胞能够使α-突触白大量释放并反作用于致敏的Th17细胞，促进IL-17的释放，进而加速了黑质区DA能神经元的损伤和丢失[20-21]。另外，C反应蛋白（CRP）、上皮生长因子（EGF）、转化生长因子-α（TGF-α）、趋化因子等细胞因子的改变也可能与PD的发病机制有一定的关系。

2.3 细胞因子与精神分裂症 精神分裂症是常见的重性精神疾病，多见于青壮年，发病机制不明，患者可能会出现神志恍惚、精神错乱及认知能力减退等[22-24]。临床研究表明[23]，患者体内存在有系统激活的现象，血液和大脑都会出现炎性反应，对细胞造成相应的损伤，与精神分裂症可能有关的细胞因子主要有IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、TNF-α等。有研究表明，以上因子在精神分裂症患者的血清或者血浆里都有明显增高[25-26]。

IL-1β主要介导着IL-1的活性，是由活化的单核/巨噬细胞产生，能够激活多种炎症、免疫细胞，还可以诱发产生IL-2、IL-6和IL-8等炎性因子，进而加重炎症反应[27]。IL-2是精神分裂症免疫学研究中最关键的细胞因子之一[27]。有研究显示，精神分裂症的患者存在IL-2功能的亢进，引起免疫调节增强，诱导免疫细胞反应[28-31]。血浆IL-6水平增高常见于自身免疫疾病，它参与的自身免疫，作用于中枢神经细胞，导致大脑功能紊乱；外周循环中的IL-6也可进入CNS，从而产生相应的中枢效应[27，32]。正常的机体，表达的IL-6浓度低，对CNS有营养和保护作用；而高浓度时，则会造成神经损伤[32]。

IL-10是潜在的精神分裂症易感因子，并有升高的状态，也是一种强免疫抑制因子，具有多向的生物学活性，它不仅能够介导Th1和Th2这两类细胞间的相互调节，而且可以改变机体的免疫应答，同时也可以抑制一些一细胞因子和免疫反应的进一步发生[33-34]。

2.4 细胞因子与抑郁症 抑郁症是一种发病率较高的精神疾病，长期存在会导致自杀率上升[35]，已引起社会的广泛重视。抑郁症患者体内的细胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α、IFN-γ等明显升高，可能是由于抑郁情绪产生的心理性和慢性应激源，促使抑郁症患者处于一种免疫应激的状态，进而导致这些因子水平的升高[36]。在正常机体内，细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α均能营养神经和促进神经生长，但过长和过度的时间激活，不仅可以减少神经的营养，而且还可以减慢神经的生长，增强氧化应激的反应，从而影响神经元的认知功能及相互作用，最终引起抑郁[37-38]。

在抑郁症患者体内明显升高的细胞因子还有IL-4、IL-8、IL-10、IFN-α、C反应蛋白等。由于抑郁症的病因复杂，在其发病过程中，细胞因子是否起主要作用，还需要进一步的研究[39]。

2.5 细胞因子与癫痫 癫痫是以大脑神经元的异常放电所引起的短暂的中枢神经功能失常为特征的慢性脑部疾病，其特点为突然发生，反复发作[40]。研究表明，癫痫的发生发展可能与一些细胞因子有关，如TNF-α、IL-6、IL-1、IL-17等。

TNF-α可以使内皮细胞、胶质细胞分泌IL-1、IL-6等细胞因子，IL-1是CNS中调节兴奋性的递质，它可以调节海马组织释放谷氨酸，也可以通过间接性的抑制海马神经元中氨基丁酸（GABA）受体来增加CNS的兴奋性[41]，进而诱导癫痫的发作。增加谷氨酸的含量、降低GABA的含量，可以使IL-6分泌的增加，也会诱发癫痫的发作。促炎性因子IL-17可以激活胶质细胞并诱导其产生IL-1β、IL-6、TNF-α等细胞因子，而IL-6又可以反过来使IL-17的表达增强，从而加剧了炎症反应。

目前研究显示，癫痫的显著特征是炎症反应，所产生的炎症细胞因子可以通过不同的路径发挥它们的致痫作用，同时癫痫的发作又可以诱发一些炎症反应。但是，对于不同的癫痫类型，它们的炎症细胞因子的来源是否相同，其炎症路径是否相同，目前还不得而知。

3 展望

综上所述，细胞因子的异常与CNS疾病的发病存在着一定的关联。虽然对于部分细胞因子与CNS疾病之间的关系还存在着很多不明确之处，但是越来越多的证据表明炎症反应起着一定的作用。尽管炎症反应在CNS疾病中的作用已经得到了相关专家的认可，但是关于其是如何导致神经元的死亡以及相应的分子机制的，尚不明确，还需要进一步的深入研究。相信随着现代科技和医学的飞速发展，以及相关研究的不断深入，细胞因子在CNS疾病中的具体作用机制将会被进一步揭示、阐明。

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（收稿日期：2014-07-22） （本文编辑：蔡元元）