中药产品“多维结构过程动态质量控制技术体系”构建与应用(Ⅱ)

[摘要] 适宜的中药制剂产品的剂型，有效提高药物疗效和降低了毒副作用，方便临床用药，也促进了中药现代化的发展。中药制剂产品由原药材到成品，需经过多个环节，最终形成具有适宜的剂型特征的制剂产品。作者阐述多维结构过程动态质量控制技术体系中的另外2个核心技术：①剂型特征的质量控制特性，临床用药都以一定剂型形式，剂型是临床防治疾病功效和安全性的重要因素，因此针对剂型特征的质量控制具有重要意义；②过程多层次动态质量控制，药品是生产出来而不是检验出来的，生产过程中的动态质量控制尤为关键。该文论证了该体系在中药质量控制中的重要作用，加强对中药制剂生产过程的质量控制，为提高中药产品的疗效提供理论依据。

[关键词] 中药（制剂）；多维结构过程动态质量控制；组分结构理论；质量控制；剂型特征

[收稿日期] 2013-05-09

[基金项目] 国家自然科学基金项目（81202906）；江苏省自然科学基金项目（BK2012491）；江苏省中医药领军人才项目（2006）

[通信作者] 贾晓斌，教授，研究员，博士生导师，Tel：（025）85608672，Fax：（025）85637809，E-mail：jxiaobin2005@hotmail、com

[作者简介] 顾俊菲，硕士研究生，研究方向为中药物质基础，E-mail：gujunfei0123@126、com

随着现代制药技术的发展，中药的临床应用越来越受到重视，临床需求越来越大，但是传统中药汤剂的煎煮工艺比较复杂而且味苦难咽，且携带不方便，因此现代中药出现很多新的剂型，例如片剂、胶囊、滴丸、颗粒剂、外用膏剂等，而不是像以前一样单一的以生药为主的丸、散、膏、丹[1]。基于“组分结构”的中药多维结构过程动态质量控制体系着重强调对有效性物质基础和安全性物质基础的研究，从原材料、精制纯化、制备工艺、中间体以及成品等多个环节实行过程动态的质量控制保证体系。临床用药都以一定剂型形式，剂型是临床防治疾病功效和安全性的重要因素，中药剂型选择涉及到临床研究的质量控制与具体实施的各种环节[2]，因此针对剂型特征的质量控制具有重要意义。中药产品“多维结构过程动态质量控制技术体系”是针对剂型特征的质量控制特性和过程多层次动态质量控制。

1剂型特征的质量控制特性

1、1 不同剂型对中药制剂疗效的影响 剂型将药物输送到体内发挥疗效，是药物发挥临床作用的一种方式。一种药物制成多种剂型后，药理作用相同，但给药途径不同所产生的治疗效果也不相同，选择合理的剂型及给药途径是保证和提高药物疗效的重要因素之一，同时药物制剂的不同剂型会改变药物的作用性质，作用速度和药物的毒副作用，这些因素都与临床疗效密切相关。张先洲等[3]采用改进的Franz 扩散池研究青藤碱微乳、固体脂质纳米粒和脂质体对离体大鼠皮肤的透皮行为， 采用高效液相色谱法测定接受液中青藤碱浓度并比较三者的经皮渗透能力，实验结果表明青藤碱微乳的稳态流量大于青藤碱固体脂质纳米粒和青藤碱脂质体的稳态流量，青藤碱微乳具有更强的透皮能力， 更适合作为青藤碱的新型透皮给药剂型。袁珂等[4]经HPLC测定得知冬凌草不同剂型中糖浆剂的HPLC谱图中不显示熊果酸及冬凌草甲素的特征峰， 说明产品中已不存在有效成分， 片剂中能显示出熊果酸的特征峰， 但几乎看不到冬凌草甲素的特征峰， 而滴丸中熊果酸及冬凌草甲素的特征峰明显， 含量比片剂中高出许多， 转移率较高， 且专属性强， 可作为冬凌草制剂的质量控制标准。魏惠珍等[5]采用苯酚-硫酸法测定发现六味地黄方不同剂型中多糖含量具有一定的差异。药物疗效往往因剂型不同而产生影响，见图1。1、2对制剂工艺的质量控制 中药产品因厂家不同，其多样的生产方式和制剂工艺等均会造成疗效差异。依据“多维结构”阐述不同制剂产品生产带来的疗效差异就更体现中药质量控制的关键所在。刘丹等[6]基于“多维结构理论”，采用HPLC同时对不同厂家生产的银杏叶提取物中槲皮素、山柰酚、异鼠李素3种黄酮类活性成分进行分析比较，发现7个厂家生产的银杏叶提取物黄酮组分中有效成分的质量分数及其组成结构均存在显著性差异。研究提示银杏叶提取物黄酮类组分可能存在特定的最优“多维结构”关系而发挥多靶点、多途径的最佳药效作用，应该根据特定的“多维结构”关系对不同厂家银杏叶提取物进行更为科学的质量控制。

图1 药物不同剂型影响药物疗效

Fig、1 Different drug formulations affect drug efficacy

在现有生产工艺条件下，即使不同厂家生产的同一中药制剂，甚至同一厂家生产的同一中药制剂的不同批次间的有效成分含量、杂质种类及含量以及有毒成分的含量也会有一定的差异。对于同一中药制剂不同的厂家所制定的生产标准以及采取的技术（如喷雾干燥技术、粉碎工艺以及造粒方法等）往往不同，这就导致有效成分和安全性的千差万别。例如就中药注射剂的制备工艺来说[7]，不合理的生产工艺可能使中成药的毒性成分增加，有效成分含量减少，制备过程中杂质未除尽等，这些均可引起不良反应。在制备工艺中pH、灭菌条件以及增溶剂的用量对中药注射液质量影响较大。

由于药效成分的溶出率因溶液不同的pH而改变，进而影响注射剂的疗效， 同时也会导致药液的澄明度发生改变，严重影响注射剂的安全性。根据有效成分的性质选择最佳的pH范围是避免药效成分发生改变的重要前提。对于热原和内毒素的质量控制，主要是最后阶段的过滤和灭菌，中药注射剂生产周期长，因此质量控制难度较大，生产中极易引入热原和异常毒性成分，尤其在高温高湿季节时容易出现质量问题[8]。中药注射剂的灭菌是为了除去注射剂中所有微生物繁殖体和芽胞，最大限度地提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效。若灭菌方法不合适或灭菌条件没有达到要求，则会导致灭菌的失败，对中药注射剂的安全带来很大隐患。

从刺五加注射液、双黄连注射液到最近的香丹注射液事件更体现了中药制剂工艺对制剂产品安全性的影响。刺五加注射液中的药材本身或者药物中的某些杂质都是引发变态反应的过敏原，制剂过程中杂质并不能完全除去，这就造成注射液成品的质量良莠不齐[9]，继而引发临床的不良反应事件。双黄连注射剂，成分多且复杂，色素、鞣质、蛋白质、淀粉等成分以胶态形式存在于药液中，更容易出现pH的改变，发生氧化、聚合，出现混浊沉淀，不溶性微粒增加，从而引起不良反应的发生。香丹注射液除了药材本身的成分及鞣质等杂质的原因，在制剂过程中采用的是水提醇沉纯化工艺，若乙醇未能完全回收，注射进机体后往往引起局部刺激和红肿，此外生产过程中往往加入聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯（吐温-80）作为助溶剂，若助溶剂的量过多则会引起过敏、溶血及血压下降等不良反应[10]。也极有可能是中药注射液灭菌不彻底，个别含残留存活污染菌的药品被注射进入人体，大量的细菌及内毒素迅速导致患者出现败血症症状，并因临床误以为是过敏反应，没有及时采取正确的抗感染医疗措施导致患者死亡。中药产品“多维结构过程动态质量控制技术体系”中针对剂型特征的质量控制见图2。

图2 剂型特征的质量控制特性

Fig、2 The control of the quality of the formulation characteristics

2基于“多维结构”中药制剂动态过程综合质量控制研究

由于中药成分较为复杂，很难对其质量控制进行最终的疗效评价，目前，我国中药质量标准并不完善，只能对其中所含个别成分进行定性、定量分析，还没有建立符合中药制剂质量评估标准的完整体系。由于没有完善的质量检测标准，故不能对影响安全的物质的种类及含量进行有效的监控。对中药制剂生产流程中的各个环节也没有提出严格规范的质量控制要求。目前，对中药制剂中部分非药典品种使用原料的质量标准、有效成分、毒性大小等的基础研究亦较薄弱，这也直接影响到中药制剂质量的稳定性和使用的安全性[11]。由于中药成分复杂、标准物质难求、指标成分缺乏专属性，如果不能对其有效活性成分进行测定，对多成分同步定量和同时控制，掌握每个品种的安全性和有效性数据，其质量标准就难以获得国际普遍认可。

中药的质量控制不仅包含了原药材质量，还包括炮制工艺、饮片、中间体、制剂、成品等多个环节，这些因素对中药及制剂产品的质量都有影响[12]。 疗效好坏的根源在于这些过程中成分/组分差异的外在表现。如制剂生产的原料药，制剂工艺过程中溶媒、加热，均可造成中药产品质量不稳定、疗效差等问题[13]。因而，从原材料、精制纯化、制备工艺、中间体以及成品多个环节采用“多维结构”过程“动态”控制中药制剂产品的质量，提升中药制剂产品的内在质量已变得至关重要。中药制剂“多维结构”过程“动态”控制思路见图3。

在中药的质量控制方面必须针对其组分及组分中各有效性及安全性物质基础含量的合理控制做进一步的规定。因为，首先中药成分复杂，现在施行的中药质量标准对中药有效性成分含量的要求低，检测指标也很少，难以确定中药

图3 多维结构过程动态质量控制技术体系

Fig、3 multi-dimensional structure and process dynamic quality control system

有效性成分和有毒成分的种类和含量；其次，中药制剂的制备过程需经过炮制、提取、浓缩、分离、纯化等精制提纯的过程，每个步骤中所采用的试剂和制备工艺也不尽相同，中药成分在各阶段发生的变化是很难明确的；再次，中药制剂制备过程中中药材间以及中药材与中药辅料之间的某种成分、某种组分、多种组分有可能发生某些化学反应或交联形成致敏源，从而引起过敏反应，避免此类反应对保障药品安全是至关重要的。如何控制中药制剂的安全性，首先是要完善现有的中药质量标准体系，健全药中药质量评价体系；其次是加强制剂生产过程中工艺参数的监控、生产现场的时刻检查和生产原始物料的质量安全性检查。必须在稳定成熟的生产工艺基础上，严把原料质量关，严控生产过程，才能够保证产品的质量。

3 “多维结构过程动态质量控制技术体系”在中药产品的应用

在“多维结构”动态质量控制研究体系下，制剂安全性、有效性综合构建的中药质量控制理念具有市场可行性。在南京市科学技术奖评选中，贾晓斌等[8]创新地提出运用“多维结构理论”阐明了方剂优效性的物质基础组分结构特征，并全过程“动态”进行制剂质量控制，实现中药从生产到应用的全程质量控制管理。同时，在江苏中医药科学技术奖中，贾晓斌等阐述了丹参酚酸制备与“多维结构”“动态”质量控制技术在丹参滴注液的应用，为中药制剂产品质量控制技术难题提出了宝贵性、可行性意见。“多维结构”动态质量控制研究体系还成功示范性地应用于南京圣和的中药制剂产品“消癌平注射液”的质量控制，从原药材通关藤的选取开始，严格进行质量监控，选择有效成分含量及安全性较高的通关藤作为注射液的生产原料，研究阐明了消癌平注射液的物质基础组分构成，包括甾体皂苷、酚酸、糖、环醇类等77、92%的成分能被清晰表征，建立了多维结构动态质量控制技术体系，优化了生产工艺及技术参数，实现了提取、精制、配制等多个环节全过程动态的质量控制，制备工艺中助溶剂的添加，pH调节，灭菌等操作也严格进行质量控制，成品率显著提高，并稳定在80%以上。对整个注射剂的生产过程进行多层次的动态质量控制，提升其内在质量，保证最终制剂产品的安全有效，增强了市场竞争力。可见，“多维结构”的质量控制理念在中药制剂的研发中有着相当大的可调节作用，基于“多维结构”的中药制剂“动态”控制亦对中药产品市场化起着有力的推动。

基于“组分结构”的中药多维结构过程动态质量控制体系着重强调对有效性物质基础和安全性物质基础的研究，从原材料、精制纯化、制备工艺、中间体以及成品等多个环节实行过程动态的质量控制保证体系。从粗糙的中药总组分含量控制的宏观层面升华到成分合理配伍以及量化比例的微观层面[14]。在中药的质量控制方面，重视其本身内在的“组分构成”特征，对制剂从原料到产品的动态过程进行质量控制，尽快解决组分中各个成分的比例失调以及加入辅料与组分间发生反应的问题，切实保证制剂的安全性，最终达到完美的治疗效果。该技术成功示范性地应用于丹参制剂等中药制剂产品的质量控制[15]，有效降低了产品的不良反应发生率，增强了中药制剂的安全性和有效性，极大地提升了中药制剂产品的质量标准水平和产品的市场竞争力。

4结语

中药（制剂）质量控制是中药现代化的重要组成部分，是临床疗效和安全性的重要保证，也是中药走向国际化的关键。因此，基于中药物质基础研究，从“多维结构”角度对中药（制剂）进行过程动态质量控制，将真正体现中药整体的科学质量控制。在中药（制剂）质量控制方面，有效性和安全性是两大主要关键，对于功效和安全性密切相关的物质基础进行“多维结构过程动态质量控制”，将为临床用药提供保障，也是对中药质控的一个创新性突破，极大推动了中药现代化、国际化的发展。在今后的研究中，应将“多维结构过程动态质量控制”理论作为中药发展的深层次解析体系，促进中药（制剂）的不断发展。中药要实现“四化”（现代化、科学化、国际化、药品化） ，中药质量控制体系就应该深入到中药多组分及多成分微观量比结构的研究。中药（制剂）的质量控制是一个发展、动态的过程，进行生产过程中过程动态质量控制尤为关键，因此严抓中药物质基础的研究，应用多维结构质量控制体系从原料到产品的多层次过程动态，即药材、制剂全部环节、工艺关键点、中间体（中药制剂原料）、成品等进行严格的质量控制。从而达到强化组分药性、优化整体协同的作用，能够充分发挥中药和复方的优势，以获得安全有效、质量稳定的终成品。

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Establishment and application of "multi-dimensional structure and process

dynamic quality control system" in preparation products of

traditional Chinese medicine （Ⅱ）

GU Jun-fei1，2， ZHANG Ming-hua1，3， FENG Liang1， WU Chan1，3， JIA Xiao-bin1，2，3*，

（1、Key Laboratory of New Drug Delivery System of Chinese Meteria Medica，

Jiangsu Provincial Academy of Chinese Medicine，

Nanjing 210028， China； 2、 College of Pharmacy， Nanjing University of Chinese Medicine， Nanjing 210023， China；

3、 School of Pharmacy， Jiangsu University， Zhenjiang 212013， China）

[Abstract] Appropriate dosage forms of traditional Chinese medicine（TCM） preparation products， improve effectively drug efficacy and reduce side effects， and also facilitate the use in clinic、 In addition， it may also promote the development of the modernization of TCM、 TCMs were developed to finish products which possessed suitable dosage form characteristics through multiple steps from raw herbs to preparation、 In this paper， we discussed other two key technologies of "multi-dimensional structure & process dynamic quality control system"： ① The dosage form is an important factor affecting the efficacy and safety for the prevention and treatment of diseases、 Therefore， the control of the quality of the formulation characteristics is more important、 ② Process dynamic quality control： the dynamic quality control in the production process is particularly critical because drugs are produced rather than testing、 In this paper， the paper demonstrates the important role of the system in the quality control of TCM for strengthening the quality control of the production process of TCM preparation， and then further providing a theoretical basis for improving the efficacy of TCM products 、

[Key words]traditional Chinese medicine； multi-dimensional structure & process dynamic quality control system； component structure theory； quality control； formulation characteristics

doi：10.4268/cjcmm20132104