慢性乙型肝炎与胰岛素抵抗和肝细胞脂肪变性相关性的研究进展

【中图分类号】R512 【文献标识码】A【文章编号】1672－3783(2012)05－0022－01

【摘要】丙型肝炎病毒感染可诱导胰岛素抵抗(IR)发生及肝细胞脂肪变性, IR及肝细胞脂肪变性亦会影响丙型肝炎患者的抗病毒疗效及预后，但慢性乙型肝炎（CHB）与IR和肝细胞脂肪变性相关性的研究较少，而且尚未有统一的看法。本文就CHB与IR和肝细胞脂肪变性之间的相互影响作一综述。

【关键词】乙型肝炎；胰岛素抵抗；脂肪变性；发病机制；治疗

乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个严重的公共卫生问题。全球约20亿人被证明有HBV感染，其中3．5亿人为HBV慢性感染，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)［1］。虽然已经出现了干扰素和核苷(酸)类似物这些有效的抗病毒药物，但其应答率仍较低，除HBV本身的生物学性状外，根据IR及脂肪变性可影响CHC患者的治疗效果，二者是否也会影响CHB抗病毒治疗应答，目前的相关研究仍不多见。

一、乙型肝炎与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（IR）是正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态, 就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降, 尤其是肌肉、脂肪组织对胰岛素不敏感, 为维持血糖的稳定,机体代偿性分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症。研究中发现丙型肝炎病毒（HCV）感染可以扰乱机体糖代谢稳态并诱导IR的产生，同时IR也是CHC纤维化进展的相关因素,影响着HCV感染时抗病毒治疗的疗效。Custro 等报导糖尿病在CHC和CHB成人患者之中的发病率分别为25%和22.5%，是总人群的发病率的4倍［2］；Qureshi等对302例CHC患者和98例CHB患者进行了对照研究发现，糖尿病的检出率分别为24.5%和19.4%，两者无显著差异。因此，有学者认为HBV感染与糖尿病之间关系也十分密切，并且相互促进疾病的进展［3］。

1981年Shimoda等从人的胰腺组织中检出HBV抗原后，HBV对胰腺的致病性及功能的影响备受人们的关注。研究中发现，糖耐量试验异常（IGT）组与糖耐量试验正常（NGT）组胰腺细胞检出HBV DNA差异有显著意义；IGT的肝硬化患者肝细胞内胰岛素受体和酪氨酸蛋白激酶（TPK）表达较NGT的肝硬化患者差异有非常显著意义；肝细胞内胰岛素受体与TPK表达量高度相关；免疫荧光组织化学双重染色显示肝细胞和胰岛细胞胰岛素受体阳性处有HBsAg存在；结果提示HBV不仅能侵害肝细胞,也能直接侵害胰岛细胞，后者可能是HBV感染后并发类胰岛素依赖性糖尿病的直接原因：HBV DNA阳性可能会导致胰岛β细胞功能障碍，造成β细胞不能分泌成熟的胰岛素，而分泌更多的前体胰岛素，或者称为变性胰岛素，血清中总胰岛素增加，而真胰岛素缺乏［4］。还有研究发现HBV病毒核心抗原(HBcAg)结合蛋白C-12的过表达对胰岛素受体的表达有抑制作用［5］。

IR可能贯穿于单纯性脂肪肝进展至脂肪性肝炎（NASH）甚至肝纤维化的全过程。首先IR通过脂解作用和高胰岛素血症导致脂质在肝内的蓄积。其次肝内蓄积的脂肪氧化产生肝毒性的ROS，其通过脂质过氧化、细胞因子的诱导以及Fas配体的诱导作用，推动了脂肪肝向肝炎及肝纤维化发展的进程［6］。那么，IR是否也会影响CHB的进展呢？目前相关研究比较少, 一项对慢性乙型肝炎患者的前瞻性研究显示IR在糖尿病诊断之前10-20年已经存在, 而且糖尿病可能与乙型肝炎纤维化进展相关。有关慢性乙型和丙型肝炎患者IR和纤维化程度研究发现HBV和HCV感染者HOMA-IR和空腹胰岛素水平显著高于正常, 提示存在IR, 并促进了肝纤维化进展［7］。同时，近年来人们开始认识到IR是影响抗病毒疗效的重要因素之一。有研究认为抗病毒有效性与IR有关, 对CHC应用聚乙二醇α-2a干扰素联合利巴韦林治疗的研究中发现血浆胰岛素水平和HOMA-IR是抗病毒有效性的独立预测因子, 同时发现在基因1型患者中有、无IR两组之间持续病毒应答情况存在显著差异, 说明IR会降低抗病毒疗效［8］。而IR对于CHB抗病毒治疗的影响的研究极少。这可能与影响CHB抗病毒疗效的因素较多有关。

二、乙型肝炎与肝细胞脂肪变性

脂肪性肝病（FLD）是指沉积于肝脏的脂肪的重量超过肝脏总重量的5%，或者在光学显微镜检查中，超过5%的肝脏细胞有脂肪的沉积，脂肪变性在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）病程中作用尚未最终确定，一般认为是NAFLD的最基本病变。研究表明，肝细胞脂肪变是慢性HCV 感染的主要病理组织学特征。HCV可介导肝细胞脂肪变，其可能的机制为HCV核心蛋白能改变线粒体膜的脂质双层结构，从而破坏脂质的β氧化，导致脂质蓄积；同时核心蛋白作用于微粒体的TG转运蛋白(MTP)，使其活性下降，阻碍肝脏载脂蛋白B(apoB)分泌和极低密度脂蛋白(VLDI )装配，致肝细胞脂肪变；另外铁在肝细胞的沉积也可通过脂质过氧化损伤引起肝细胞脂肪变［9-11］。

HBV是否也可通过类似的机制导致肝细胞发生脂肪变，目前未见相关研究证据。目前多数学者认为CHB患者合并脂肪变性与HBV本身和宿主代谢因素有关。近年来，Kim HK 等研究发现HBV- X 蛋白表达可通过活化转录因子固醇调控元件结合蛋白-1( SREBP1) 和过氧化物酶体增生物激活受体γ(PPARγ) 导致肝细胞脂肪变, 其主要过程是HBV- X 蛋白通过激活丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶（AKT）活性及减少蛋白酪氨酸磷酸酶（PTEN）的表达而活化SREBP1；同时，HBV- X 蛋白还可以通过增强CCAAT增强子结合蛋白α（C/EBPα）的表达从而达到PPARγ的活化。SREBP1的活化可以促进脂质的合成，PPARγ的活化可以诱导脂质形成基因的表达，在二者的共同作用下形成肝脏脂肪变性［12］。这为HBV直接导致肝细胞变性提供了重要依据及线索。也有学者认为CHB时由于肝内微循环障碍，肝细胞缺血缺氧，使肝内脂肪酸氧化分解减少，脂蛋白合成减少，以及TG与载脂蛋白结合障碍／输出减少也可导致肝脂肪变。但是HBV导致肝细胞脂肪变性这一观点并没有得到临床数据的支持，很多相关的临床研究表明，肝细胞脂肪变性与HBeAg及HBV-DNA水平没有关联。更多的研究则表明宿主的代谢因素是介导肝细胞脂肪变性的主要原因。其中腰围、血脂、空腹血糖、C肽水平和HOMA—R是CHB患者肝脂肪变主要的危险因素。其发病的主要机制可能是HBV可以通过诱发IR的产生导致脂质在肝脏蓄积而间接引起肝细胞脂肪变性。 

肝细胞脂肪变对CHB肝病进展是否存在影响？多数研究已经证明，脂肪变性已经作为一个极重要的因素，在CHC的疾病发展中起关键作用，肝脂肪变性的严重性与纤维化的级别呈正相关，且脂肪变性的恶化亦伴随着肝纤维化的进展。其发挥作用的主要机制可能是加重氧化应激、促进细胞凋亡、增强细胞损伤时的应答。而HBV本身可引起肝纤维化，并可进展至肝硬化和肝癌，对于肝细胞脂肪变对CHB肝纤维化的影响以及脂肪变的存在及加重是否对肝病的进展具有协同作用，目前观点也不一致。多数研究认为肝细胞脂肪变性与肝脏的炎症程度及纤维化级别无关。但是相关研究表明肝细胞脂肪变性时肝内蓄积的FFA本身可以通过释放炎性因子，干扰了胰岛素的信号传导途径，进一步阻碍胰岛素信号传导，加重IR，而IR可促进肝纤维化进展。所以对于肝细胞脂肪变对CHB肝病进展是否存在影响需进行长期的随访研究，脂肪变性对CHB影响也有待于进一步探讨。

综上所述，慢性乙型肝炎与胰岛素抵抗和肝细胞脂肪变性相关性尚未完全清楚，虽然目前有许多研究都阐述了其中可能的原因，但是这些研究中多数是回顾性研究、研究的病例数也较小。一些在动物实验中获得的结论并未得到临床数据的支持。而且由于条件的限制，目前没有对HBV基因型与IR及脂肪变性之间关系的研究。但是，通过这些研究，乙型肝炎合并胰岛素抵抗及肝脂肪变性这一现象已经得到越来越多学者的关注，人们对乙肝病毒又有了新的认识和研究方向，这也将有助于提高CHB疗效，减缓CHB进展，提高患者生存质量。

参考文献

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作者单位：363000福建省漳州卫生职业学院护理系