慢性心力衰竭患者血浆基质金属蛋白酶水平及缬沙坦对其影响的研究

［摘 要］ 目的 观察慢性心力衰竭患者血清基质金属蛋白酶水平的 变化。方法 选取慢性心力衰竭患者110例作为试验组，测定其血浆BNP和N O、MMP_2含量，同时经心超测量测定LVEDd和LVEF，进行MMPs与BNP,LVEDd和LVEF相关性分 析。实验组经缬沙坦80mg/d治疗3周后，重复检测上述指标作治疗前后对比。此外选取心功 能正常的健康体检者60例作为对照组。结果 血清NO含量试验组明显低于 对照组，试验组血清BNP和MMP_2浓度显著高于对照组，且MMP_2与BNP、左心室参数之间具有 良好的相关性。实验组经3周缬沙坦治疗后，血清NO含量较治疗前明显升高，而血清BNP和MM P_2浓度显著降低。结论 血清MMPs可能参与慢性心力衰竭的左心室重塑， 缬沙坦改善慢性心力衰竭左心室重塑可能与其抑制MMPs有关。

［关键词］ 缬沙坦；心力衰竭；基质金属蛋白酶

中图分类号：R541.6

文献标识 码：A

文章编号：1009_816X(2008)01_0006_03

心力衰竭是一种常见的临床综合征。现代观点认为其病理生理主要有两大因素，即神经内分 泌系统的激活和心室重构。基质金属蛋白酶(Matrix Metalloproteinases，MMPs）是心室重 塑过程中基质降解的主要因子，在衰竭的心脏中直接调节或通过MMPs的调节因子来间接调节 MMPs的活性，可改变心室的重构，进而延缓心衰的进展。本文研究心力衰竭心肌重构时MMPs 表达变化及缬沙坦对其的影响。旨在为心肌重构的逆转寻求新的途径并为ARB改善心肌重构 的机制提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取我院2006年3月至2007年3月的心内科住院慢性心力衰竭患者110例为 实验组，心力衰竭的诊断标准符合WHO的定义，男60例，女50例，年龄30～75(平均54.6±1 1.7)岁，其中扩张性心肌病38例、高血压心脏病40例、缺血性心脏病32 例。选取健康体检心功能正常60例作为对照组，男35例，女25例，年龄34～73(平均54.7± 10.8)岁。入选病人均进行体格检查，胸部X线、心电图及心脏彩色多普勒超声检 查。实验室检查包括血电解质，肝、肾功能，心肌酶，血糖，血脂等。排除感染性疾病、严 重肝、肾功能不全、活动性风湿免疫疾患以及肿瘤等消耗性疾病的病人。两组在性别、年龄 、血脂以及合并的高血压、糖尿病、吸烟等差异无统计学意义。

1.2 方法：(1)患者于清晨空腹抽取静脉血2ml，立即应用10%EDTA抗凝，并加用抑肽酶抑 制肽酶活性。充分混匀后全血离心（3000r/min,4℃,10min)，取上清液置于-70℃低温冰 箱中保存待测；实验组给予常规抗心力衰竭治疗基础治疗上加用缬沙坦80mg,每日1次，连用 3周后再次抽取静脉血离心取上清液保存待测。(2)血浆BNP（脑钠肽）、MMP_2和一氧化氮(N O)含量的测定：采用微粒子酶免疫分析法测定BNP浓度，在美国雅培公司的AxSYM系统上进行 。采用ELISA法测定MMP_2浓度，采用硝酸还原酶法测定血浆N02_/N03_含量（试剂盒购自南 京建成生物工程研究所）。试剂盒购自武汉博士德生物工程有限公司，各步骤严格按照说明 书操作。(3)心脏彩色多普勒超声检查：用心脏超声检查心脏结构变化，测定对照组和实验 组治疗前后左心室舒张末径（left ventricular end_diastolic dimension，LVEDd）和左 心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3 统计学方法：应用SPSS 10.0统计软件，计量数据以(x－±s)表示，采用t检验。组间比较采用方差分析，F检验。血清M MP_2水平与血浆BNP及其他指标的相关性采用多因素偏相关分析。

2 结果

2.1 两组的血浆BNP水平、血清MMP_2，血浆N02_/N03_水平和心脏超声参数比较：实验组 血浆BNP水平、血清MMP_2水平和LVEDd值较对照组明显升高(P＜0.05)，而N02_/N03_水 平和LVEF值较对照组明显降低（P＜0.05)，见表1。

2.2 实验组经缬沙坦治疗前后血浆BNP水平、血清MMP_2，血浆N02_/N03_水平和超声参数 比较：实验组经缬沙坦治疗3周后血浆BNP水平、血清MMP_2水平较治疗前明显降低（P＜ 0.05)，而LVEDd值有降低趋势，但尚未达到统计学差异（P＞0.05)；LVEF值较对治疗 前明显升高(P＜0.01），见表2。

2.3 血清MMP_2与各项指标的相关关系：MMP_2和BNP（r=0.79，P＜0.01）、LV EDd（r=0.34，P＜0.05）、LVEF（r=-0.33，P＜0．05）之间有良好的 相关性。

3 讨论

心室重构是心力衰竭重要的病理生理特征，是决定心脏病患者心功能及其预后的主要因素之 一。MMPs是一组锌离子依赖性蛋白水解酶家族，是细胞外基质降解的主要介质，通常与其组 织抑制因子(TIMPs)形成动态平衡，共同调节细胞外基质的合成与降解，在组织重构中起着 重要的作用，有研究表明MMPs及TIMPs的失衡可导致心室重构及心力衰竭［1］。在心 脏快速起搏所致的心衰模型中，伴随着左心室的扩大和心功能下降MMPs活性升高呈时间依赖 性［2］。Li发现在心肌病晚期，MMP、TIMP的比例发生改变，TIMP1，TIMP3水平下降 ［3］。

MMP_2，是明胶酶，具有降解间质蛋白的能力，已经证实不但左室心肌组织中存在MMP_2,而 且心肌细胞中也可检测到。国外研究发现，在鼠模型上和终末期行心脏移植手术的患者的心肌中发现MMP_2，MMP_9的活性增高［4］。本研究结果显示，心力衰竭患者血液中M MP_2的水平显著高于对照组，且随着心衰程度的加重，血浆BNP水平、血清MMP_2水平和LVED d值有升高趋势，而LVEF值逐渐降低。与文献报道结果一致［5，6］。

本研究发现心力衰竭患者MMPs血清明显升高，与BNP、LVEDd和LVEF呈明显相关，表明MMPs 可能参与心力衰竭心肌重构的发生发展过程，值得进一步深入研究。

血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂ARB在充血性心力衰竭的治疗中已得到广泛应用。缬沙坦是一种非 肽类ARB，能有效阻断AT1介导的血管紧张素Ⅱ的活性，抑制AngⅡ产生的血管收缩、水钠潴 留、促交感活性增加等作用，能够抑制心室重构，改善心衰患者预后。心功能不全时，血浆 脑钠肽水平升高，因此在CHF中检测BNP的意义重大，BNP升高可看做是CHF预后不良的标志［7］。BNP随CHF加重 而升高，也会随心力衰竭改善而下降，本实验经缬沙坦抗心衰治疗后，患者血BNP水平明显 下降，说明缬沙坦能够明显改善心功能。Gurjar等［8］研究发现NO通过抑制转录因 子NF_KB的活化抑制MMP_2,MMP_9的表达。本文还发现缬沙坦组患者血清MMP_2明显下降，而 血清NO浓度明显升高，推测除了阻断AT1介导的血管紧张素Ⅱ的活性抑制心室重构的经典途径外，缬沙坦可能通过NO途径抑制MMPs活性 ，稳定心脏基质成分合成与降解代谢平衡，从而改善慢性心力衰竭心室重建。

参考文献

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