逐力“人体芯片”

7月8-9日，在美国波士顿召开的“世界器官芯片年会”上，繁多的研究机构、医药生产企业例证，“器官芯片”（organs-on-chips）能够更真实、更贴切、更全面地反映病理状态或药物应激状态下的机体变化情况。近年来，已有公司着手开发特定人类疾病芯片模型。就在上个月，美国强生公司发现科学全球负责人宣布，即将使用Emulate公司研发的血栓芯片模型检测在研或已上市药物的可能致栓风险。

据悉，今年早些时候，恰逢美国哈佛大学研究团队首次宣布芯片发现5年之际，美国现代艺术博物馆永久性收藏了一款透明的塑料“器官芯片”，并获评“年度最佳设计”……

这一切事实透露出的确定性讯号是，“器官芯片”正受到越来越多各界科研工作者的推崇，距离服务于临床或将为时不远。

升级技术优势

“器官芯片”并不是那种利用硅电子芯片制备的人体器官模拟器，而是真正含有人体活性细胞的生物芯片。综合了微流体技术和硅芯片技术的“器官芯片”的发展成熟与当年“芯片实验室”的兴起息息相关，它大大加速了生物系统的分析进程。如果将其投用于DNA分析，科研人员有可能在短短数小时内给出整个基因组序列信息，而在早年这一工作往往可能需要经历数周甚至长达数月的等待。

近期，英国伦敦北部一家开放实验室的研究者们正在着力实验攻坚，目的是探索发现肝脏对某种新药的可能反应。

根据监管机构对临床药物试验管理规定的具体要求，通常情况下，此类试验的规范性流程是首先需要在一排排的培养皿中精心培育出肝脏细胞，实验对象多为鼠或狗，取得疗效和安全性验证后才能进入临床健康受试者环节，而这距离治疗新药上市还将是一段更为漫长且结局不确定的临床试验周期。但在本项实验中，仅用到了一个尺寸如同智能手机的小型装置，它含有一个由人体细胞制成的微型肝脏，相关人员宣称能据此得出更为精确可靠的实验数据与研究结论。这无疑成为生物工程师所谓“芯片仿真人体器官”的首个商业版本之一。

此款被命名为“量子B”（Quantum-B）的肝脏芯片原产自英国牛津大学派生出的CN Bio，公司现坐落于伦敦赫特福德郡的韦林花园城。“量子B”的设计初衷是用于帮助研究者探查到导致肝脏炎性病变的常见致病原――乙型肝炎病毒的蛛丝马迹。在美国，有其他研究小组陆续报道出解决方案，诸如美国哈佛大学Wyss生物启发工程研究所已然研制出肺脏芯片，加州大学伯克利分校业已研制出心脏芯片，针对肾脏、肠道、肌肉、脂肪、骨骼和皮肤的“器官芯片”也正在加紧研发当中（图1）。

在现行监管制度框架下，此类装置上市后必将使药品相关动物实验规模大幅缩水。因为那时，归结于基础生物学差异，实验动物将不再是无可或缺的人类替身。苦于细胞常常停止工作的现实困扰，在培养皿中完成组织检测得出的实验结论很难被重复验证。而经由“器官芯片”可以获得更为真实的数据，既将使药物研发进入发展快轨，也有助于研究者信心满满地开展既往因对健康志愿者太过危险而可望不可及的试验探索。

进一步借助把不同芯片连接在一起，科研人员深入探究器官间相互反应也成为可能。例如，某种药物可能对心脏病显现出一定的临床治疗受益，但也可能因需要经肝脏途径代谢而同时产生毒性不良反应。事实上，一旦坐拥足够数量与高质量的“器官芯片”，一个大胆的朦胧设想――未来极有可能创建出所谓“人体芯片”（bodyon-a-chip）――在部分科学家脑海中日渐清晰。

磨练实践真知

目前，绝大多数“器官芯片”由多聚物等合成材料制成，如此可以实时通过显微镜观察细胞状态。该类芯片包含有用于连接受培人类细胞的细微结构，在适宜的环境下细胞可以如同在机体内一般完成自然排列并启动自主行为。运用微流控芯片技术，常可实现仿真血液有序穿梭于通道和小管路内部，执行将营养物质送达细胞的转运功能。

事实上，芯片内并未装载完整器官，而仅可见拟需替换的某一器官功能所必需的最小的细胞群。CN Bio公司研制生产的肝脏芯片正是基于琳达・格里菲斯及其同事在美国麻省理工学院完成的相关研究成果，即通过微小“支架材料”从出于各种原因不适合移植治疗的捐献器官中成功捕获细胞。这些细胞在使用前往往需要接受冷冻处理。

“支架材料”可以被植入小槽内，并沿内间通道吸取适当营养液。稳定植入数天后，这些细胞准备工作就绪，可开始为其接种乙型肝炎病毒。目前认为，唯有灵长类动物有可能模拟人类疾病的发生发展进程，但有时只是完成一项疾病研究就可能需要牺牲数十只黑猩猩，还难免遭受来自动物保护组织的伦理道德诟病。而每个肝脏芯片内富含12个微型肝脏，也就决定了它可以同时完成数项试验检测。CN Bio公司首席技术官戴维・休斯透露，携带36个肝脏的原型芯片在不久的将来或可面世。

目前，开展基础毒性实验约需耗资2.2万美元。表面上看成本高的有点吓人，但其实在小鼠身上完成一项简单实验通常不仅需要花费1个月时间，往往需要搭上不少5万美元的资金准入，一项较为复杂的分析性研究的支出则往往100万美元都打不住。可以见得，一种新药上市的喜悦既承载着科研人员从成千上万种候选物质中精心筛选的辛劳，伴随而来的还有一张飙升至10亿美元的巨额账单。

“器官芯片”提速药物试验的核心价值在于，它既为细胞繁育生长创建出必需的生物化学环境，又使之成为具备一定生理功能的细胞个体。对肝脏芯片而言，人们可以洞悉出人工血液运行的确切流体力学机制。既往研究业已证实，途经细胞表面的液体流可以对细胞功能产生某种影响。

其他类型细胞可能真正需要的是一种机械运动。以美国哈佛大学研发的肺脏芯片为例，它生存生长的前提条件是“呼吸”。由此，该装置由双微流体通道层叠构建而成，外部是一个具有一定伸缩特性的塑料质地外壳。双微流体通道被一层多孔薄膜分隔为二，内衬在顶部的上皮细胞来自人体肺泡，而底部的内皮细胞为血管来源。空气经由顶层通道被输送至薄膜，底部通道则富含血液样流体物质。采用交流真空技术还能够兑现整体结构的双侧延展性与细胞舒缩运动，通过对组织牵拉和挤压过程模拟人类呼吸运动状态下的特征性胸腔功能运动。

该款芯片由被公认为芯片研发前驱者的Wyss生物启发工程研究所Donald Ingber及其同事制备而得。它的外观仅有拔插式USB存储器大小，已由Emulate公司投入商业化生产。一旦空气通道内遭受细菌污染，芯片将会诱发人类肺脏感染样应激，科研人员即可就此研究肺脏的炎症反应和液体聚集机制。

美国加州大学伯克利分校研制的心脏芯片则拥有一个充斥着心脏细胞的中央室，以及扮演着血管通路角色的微流体通道（图2）。据希利・凯文和安莱格・玛莎领衔的伯克利分校科研团队介绍，被放入中央室后24小时内，心脏细胞即可以每分钟55？80次的频率自主搏动。大约经过一周，待细胞搏动持续稳定后就足以进入试验阶段――暴露于标准用量的心脏治疗药物，心脏芯片继而可产生相当于人类心脏大小水平的生理学反应。

再者，另有研究者寄希望于“器官芯片”能客观呈现动物模型数据与人体试验结果的确切偏差。瑞士罗氏公司体外安全性研究总监阿德里安・罗斯强调，这类对照分析对于更精准筛选在研药物至关重要。罗氏的一款研发药物曾因此免于“夭折”厄运：该药物被发现可能诱发小鼠的肝脏肿瘤，不相一致的是，人体和小鼠体外实验数据并未提示肝脏面临相应隐患，据此研究人员推测致肝脏肿瘤风险可能为啮齿类动物所独有，不应因此被拒之临床研究门外。

不仅如此，伯克利分校和Emulate公司的科研人员还借助人类诱导多能干细胞回溯至胚胎状态，积极诱导它们逐步分化为临床所需的各类组织细胞。如果能成功将其加载至“器官芯片”，只要你愿意，人们以个体需求为中心的个性化患者芯片奢望极有可能变为现实。梦想成真后，科研人员完全可以借由某一个体构建出所有的小型器官组织，这意味着芯片技术可以回答对于此类患者的最佳联合药物治疗方案和最适宜药物防治用量。

迈向终极梦想

迄今为止，科研人员还仍旧在为到底哪些人体器官适用于芯片技术而挠头奋战。目前，美国国防部高级研究计划局（DARPA）正致力于钻研可用于“人体芯片”的十种组织器官，军方最想攻坚的难关是如何有效治疗核与化学武器损伤，以及高效应对战伤的即时解决方案，如“便携式脾脏”。这对于人豚鼠而言是几乎不可能完成的任务。DARPA和美国国立卫生研究院已相继向麻省理工学院注资共计3200万美元用于“人体芯片”研究，以及与其他研究小组的相关合作项目；另将3700万美元交付给哈佛大学Wyss生物启发工程研究所的类似科研计划。

“人体芯片”研发之旅并非一帆风顺，美国麻省理工学院科赫学院Donald Ingber和Sangeeta Bhatia博士接受访问时均坦承道。由于在后期使用中观察到可能存在吸收药物等某些化合物以致误导研究结果的现象，一部分塑料质地的芯片亟需被改良升级。针对功能关联器官，科研人员认定“万能血替代制品”不可或缺。它可能是如人体血液一般可以滋养所有组织的独立培养基物质。

大批量生产也应成为“器官芯片”的必然属性。作为澳大利亚索尼生物科学公司的研究协作伙伴，Emulate公司现已成功研制出一种可以规避吸收问题的物质材料并投入大规模生产，但对具体组分秘而不宣。相关人员透风道，该种材质支持芯片的自动化使用，未来无需专业人员即可执行操作指令。

毋庸置疑，今天，仍有为数不少的生物医学研究人员并没有为拥抱“芯片时代”做足准备。诸如机体内错综复杂的免疫反应或药物的神经系统反应，这些在现阶段难于登天的课题在芯片面前或可迎刃而解。伴随着技术革新，纵然人们对于机体和疾病的理解日渐透彻，但不能回避的问题是，如何才能让历来守旧谨慎的监管机构对批准利用“器官芯片”取代部分法定动物实验怀有足够信心。

可喜的是，今年秋季，美国国家先进转化科学中心（NCATS）将力邀学术界专家、医药企业人士以及监管机构负责人，就芯片实践应用议题在贝塞斯达举办专场会议。截至目前，NCATS已先后资助组建11个研究团队，分别针对不同器官或系统进行芯片研发，在不久的将来，通力协作或将早日达成学界同仁的终极梦想――组建出一套完整的“人体芯片”。