理论免疫学研究进展

（辽宁中医药大学基础医学院, 辽宁沈阳，110032）

【摘要】理论免疫学用数学的方法来研究和解决免疫学问题，以及对免疫学相关的数学方法进行理论研究的一门科学。随着高通量方法和基因组数据的出现，理论免疫学从受体交联和免疫原理、Jerne的相互作用网络和自我选择等经典建模方法开始向信息学、空间扩展模型、免疫遗传学和免疫信息学、进化免疫学、分子生物信息学和表遗传学、高通量研究方法和免疫组学等方面转变。

【关键词】免疫学, 理论；数学模型；生物数学

Advances of theoretical immunology

JIN Yan

（Basic medical college, Liaoning Universtity of Traditional Chinese Medicine, LIAONING Shenyang, 110032,）

【Abstracts】Theoretical immunology is to develop mathematical methods that help to investigate the immunological problems, and to study the mathematical theory on immunology. With the advent of high-throughput methods and genomic data, immunological modeling of theoretical immunology shifted from receptor cross linking, Jerne interaction networks and self-non self selection, toward the informatics, spatially extended models, immunogenetics and immunoinformatics, evolutionary immunology, innate immunity and epigenetics, high-throughput research methods and Immunomics. Immunology, Theoretical; Mathematical Models; biomathematics

理论免疫学[1]（Theoretical Immunology）是指用数学的方法来研究和解决免疫学问题，以及对免疫学相关的数学方法进行理论研究的一门科学。理论免疫学是免疫学与数学交叉的边缘学科，也称数学免疫学（Mathematical Immunology），是生物数学的一个分支。由于免疫现象复杂，从免疫学中提出的数学问题往往也十分复杂，需要进行大量计算工作，因此从近年兴起的复杂系统研究的角度来讲[2]，理论免疫学也称复杂免疫学（Complex Immunology）。理论免疫学的任务就是揭示免疫系统运行的规律和机制，及其病理机制。数学模型（Mathematical Models）和数据分析是理论免疫学的主要方法，计算机是研究和解决理论免疫学问题的重要工具。

虽然从上个世纪中期，数学模型已经开始应用于免疫学，但传统的模型大部分是基于微分方程[3]、差分模型和元胞自动机（Cellular Automata）[4]。这些传统模型以少数成份（一种受体和一种抗原，或两个T细胞群之间等）参与的简单动力学为主要研究内容。直到2000年，人们才开始对免疫学的复杂性进行数学建模。随着高通量方法（High Throughput Methods）和基因组数据（Genomic Data）的出现，理论免疫学开始转向信息学（Informatics）方面[5]。与分子免疫学的生物信息学（Bioinformatics）分析一样，当前免疫学研究中与复杂性有关的主要研究目标大多集中在高通量测量计划和系统免疫学（System Immunology）或免疫组学（Immunomics）计划。在数学模型水平上，分析方法也从以微分方程为主的简单系统转向广泛应用Monte Carlo模拟（Monte Carlo simulations）。这种向更多分子和更多计算的转变态势与复杂系统涉及的所有研究领域出现的转变极为相似。同时，理论免疫学中另一个重要转变是，人们关注焦点从对外源性的适应性免疫系统的转向更多考虑固有免疫系统的平衡。

1理论免疫学经典模型

免疫学是生物学的一个领域，很早就认识到了数学建模和数学分析方法的作用。早在上个世纪60年代和70年代，数学模型已经应用于免疫学的不同领域，例如：抗原-受体的相互作用、T和B细胞群动力学、疫苗接种、生发中心动力学、病毒动力学和免疫系统对病毒的清除[6]等。现在的许多免疫学原理和观点都是数学模型的结果。

1.1 受体交联和免疫原理

受体交联[7-9]（Receptor Cross Linking）和免疫原理（Immunon Theory）是由Alan Perelson提出、Carla Wofsy作了进一步分析。这个原理根据的事实是，低价抗原不能激活B细胞，而高价抗原（即抗原拥有多个重复基序）即使在抗原密度非常低（3-4目）的情况下也能够激活B细胞。Sulzer和Perelson[10-13]据此发展了这个理论和数学模型并提出，抗原能够聚集B细胞受体，从而激活B细胞。这个结论是B细胞免疫的基础之一。

尽管数学模型对免疫学发展的贡献的例子还有很多，但是免疫网络（Immunological Networks）的概念和自我选择（Self-Non Self Selection）问题占有相当重要的地位。

1.2 Jerne的相互作用网络

假设受体库（Receptor Repertoire）是满的，即受体库中每一个分子都有其相对应的受体，并且这些受体可以特异性地与其它受体相互作用。Jerne据此提出免疫调节网络[14]（Regulatory Immune Networks）的存在。抗原激活的淋巴细胞可产生新受体，这些受体对于其它淋巴细胞来说是抗原，等等，以此类推。这个网络的概念对理论学家来说很有吸引力，特别是在提出神经网络（Neural Networks）中的认知行为（Cognitive Behavior）概念之后，提出了更多的免疫网络模型[15][16]。有人用元胞自动机和布尔网络（Boolean networks）建立大尺度行为（Large Scale Behavior）模型，有人用常微分方程（ODEs）来建立自身调节网络模型（Local Regulatory Networks）。随着时间的推移，人们对Jerne网络学说逐渐失去了兴趣，其主要原因是Jerne网络学说的理论模型和实际的实验证据没有很好的相关性。

1.3 自我选择

调节性网络实际上是理论免疫学中自我选择这个大课题的一部分。假设表达自身反应性受体的淋巴细胞被机体清除（阴性选择）。大多数阴性选择可能是由于中枢性耐受（Central Tolerance）所导致的（T细胞在胸腺，人和小鼠的B细胞在骨髓）。阴性选择机制失败可导致自身免疫性疾病。人们通过多种途径对自我选择展开研究。有人从分子的角度和基于特殊的选择机制来研究，而有人则建立了更为复杂的模型，例如Polly Matzinger的危险模型[17][18]（Danger Model）和Irun Cohen的侏儒模型[19-27]（Homunculus Model）。这些模型都是想反映真实的复杂系统，尽管仅通过检测免疫系统的成分，人们是无法接近问题的实质，但是他们的尝试拓宽了我们的视野。直到今天，关于获得和打破（自身免疫性疾病）耐受的途径，也没有一个公认的解释。

2理论免疫学的现代模型

理论免疫学的模型和问题现在正逐渐向分子理论免疫学方向发展。这种理论方向的演变与大量基因组全序列的检测、分子生物学工具的巨大进展、高通量测量技术的发展、空间分布（Spatial Distribution）作用的测量和建模能力的发展等实验技术的发展是分不开的。同时，计算机处理能力和建模技术的发展也是影响现论免疫学的重要因素。

2.1 Immsim、Simmune和其它复杂模型

免疫学中，最大胆的尝试可能就是建立一个免疫系统的系统模型。第一个建立这样模型的尝试是上世纪80年代由IBM公司Philip Seiden开发的IMMSIM模型[28-31]。其设计的主要目的是为了在计算机上进行免疫应答试验。IMMSIM采用了克隆选择原理的基本观点，认为免疫细胞和免疫分子独立地识别抗原，免疫细胞被竞争地选择，以产生更好的识别抗原的克隆种类。IMMSIM模型的基础是空间扩展的元胞自动机，它用位串（或比特流，Bitstrings）代表受体、抗原和MHC分子的可变性。到目前为止，抗原和受体多样性的位串表示方法已被许多其他研究者[32,33,34]所采用。IMMSIM包括了适应性免疫系统的所有主要成份：CD4和CD8 T细胞、B细胞及其相应的受体，MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子和一些细胞因子。但是IMMSIM模型仍然是对免疫系统的粗略描述。因此，人们在此基础上又进行了其它的开发。

第一个较有影响的是由Martin. Meier-Schellersheim开发的Simmune[35-36]。这个系统尝试建立一个足够宽广和复杂的平台，从而能够对免疫学的任意实际过程进行模拟。它不仅是一个特殊模型，更是一个建模技术或语言。

还有应用了Monte Carlo模拟[37-38]或称免疫模拟（Immunosi m）、状态图[39]（State-Charts）等多种数学模型，试图涵盖免疫系统所有可能细节并建立动力学模型。在这个方向上，最有影响的是Sol Eforni的模型。此模型尝试提供胸腺空间扩展动力学的完全模拟，并以此来研究细胞选择[40]。这些综合模拟的优势在于他们涵盖了当前免疫学的所有细节。但是这些模型也有缺点，他们过于复杂，因此对于所观察到的动力学变化，我们无法充分理解其原因及模型对参数变化的敏感性。

2.2 空间扩展模型

从分子水平上讲，免疫学复杂系统分析的最大进展是细胞内分子定位[41]（Molecule Localization）测量技术。免疫突触（Synapses）的发现就是利用了该技术。人们建立了多个细胞膜动力学模型，用来解释突触的形成以及突触的分子动力学。细胞膜动力学模型也应用于B细胞。这些模型中，有的是假设一个固定的细胞膜在二维晶格上（2D Lattice），有的假设一个自由漂浮的细胞膜[42-44]。另一个研究方向的是受体动力学，以及受体与其它细胞膜成份，比如Src家族激酶和脂筏[45]（Lipid Rafts），之间的相互作用。目前此领域的所有模型都是以广泛的数值模拟（Numerical Simulation）为基础的。

空间扩展模拟的另一个领域是生发中心动力学的模拟。经典模型主要采用ODEs来描述一或两个总体的均匀动力学[46]（Homogenous Dynamics），而现代模拟主要应用Monte Carlo模拟[47-49]来研究多空间扩展或者均匀总体之间的相互作用，但是也有一些是采用ODEs。

2.3 免疫遗传学和免疫信息学

不同基因组的排列和不同等位基因的序列使免疫遗传（Immunogenetic）数据库得到了全面的发展[50-51]。免疫遗传数据库IMGT储存了多个物种的T和B细胞受体基因序列（B细胞H链和T细胞β/δ链的V、D和J基因，L链/α链/γ链的V和J基因）。该库也包括了最新的MHC分子的基因序列（包括经典和非经典的）。另外，IMGT数据库还包括了大量的淋巴细胞受体重排序列。

这样庞大的数据库是伴随着免疫信息学（Immunoinfor matics）工具的大量发展而建立的。其中包括用于junction分析[52]、免疫基因对准（Immunogene Alignment）以及系统发育的工具[53-55]。所有这些工具的基础都是将生物信息学理念应用于免疫学。免疫遗传数据库日渐显现的重要性表明，免疫学建模逐渐向基因化方向转变。

2.4 进化免疫学

与B细胞重排受体多重序列的测量一样，多细胞生物中免疫基因的不断积累，使免疫系统发育学（Immuno-Phylogenetics）得以快速发展。目前研究的主要焦点是适应性免疫系统的起源。适应性免疫是免疫系统的一部分，通过随机基因重组以适应新病原体。很明显，在软骨鱼类（Cartilaginous Fish）分化之前，适应性免疫最早出现于有腭脊椎动物（Jawed Vertebrates）。然而，这样一个复杂系统起源的来源还不清楚。T细胞受体结构域（Receptor Domain）和B细胞受体结构域之间的相似性、RAG1和RAG2分子（RAG1和RAG2可起到随机连接基因的作用，又称重组激活基因）在重排过程中的关键作用及其物理性相邻（Physical Proximity），使许多研究者认为，淋巴细胞受体重排的起源是转座子（Transposon）横向转移到原始免疫受体（Primeval Immune Receptor）中。这个领域中使用的主要工具是系统发育分析（Phylogeny Analysis）及其相关的所有数学模型[56]。

另一个系统发育概念和方法的应用是B细胞的体超变异[57]（Somatic Hyper Mutations，SHM）分析。在生发中心反应过程中，通过活化诱导胞嘧啶脱氨酶（Activation-Induced Cytidine Deaminase，AID），B细胞的受体基因发生超变异。随着克隆性增殖，B细胞受体基因平均每分裂一次就发生一次超变异，导致突变克隆的产生。这些克隆表现为微进化（Micro-Evolution），可以很容易地在实验室中研究。对B细胞系统发育树（Phylogenetic）以及它们与其它因素关系的分析，比如老化和自身免疫疾病，也已开始研究[58]。

2.5分子生物信息学和表遗传学

在分子生物信息学（Molecular Bioinformatics）和表遗传学（Epigenetics）的研究过程中[59]，随着分子信息研究水平不断提高，在免疫学中应用模型水平的精细程度也不断提高。免疫学的一个特殊方面是需要将信号转导（Signal Transduction）与基因重排结合起来建模。现已建立了不同条件下的B和T细胞内的基因重排过程和淋巴细胞信息转导的模型[60-61]。从分子角度来讲，另一个重要的分子建模是在抗原提呈给T细胞之前，对抗原处理过程的分析。

2.6高通量研究方法

免疫学是典型的、以免疫假说和免疫原理为基础的研究领域。免疫学是最晚转向以数据为基础的、目前已在其它生物学领域中应用的高通量方法。近5年，在这一领域已取得了很大的进展。这些进展是依靠来自生物学其它领域的经典基因表达的自适应和定位技术[62][63]，以及针对免疫学的新技术的发展取得的。免疫学领域主要依靠实验手段，但实验所取得的结果却是应当属于理论免疫学的范畴，并且与复杂科学密切相关。

在基因重排过程中应用荧光原位杂交技术[64]（FISH techniques）来定位基因是一个令人兴奋的、对免疫学来说更具有针对性的研究进展。这些测量手段使我们在研究基因重排过程中，能够确定受体不同部分之间的相互作用。

另一个对免疫系统来说具有针对性的工具是抗原芯片（Antigen Chips）的发展。这些芯片可同时测量B细胞对成百上千种抗原的应答，并提供整个免疫系统的系统表达[65]。在这类分析中使用的主要数学工具是聚类方法（Clustering Methods）。

2.7 免疫组学

目前，在理论免疫学中，最璀璨的研究领域可能就是新产生的免疫组学。这个年轻的学科已经拥有了自己的杂志《immunomic research》(www.省略)。免疫组学的主要目标是全方位地研究免疫系统[66][67]。这个领域采用实验与理论相结合的工具。免疫组学目前正在研究的项目有：全部T细胞抗原决定基检测；全B细胞抗体库的定义及其在不同情况下的变化方式；自身免疫性疾病相关的所有基因位点的检测。这个新生领域的成果还有限，但是在不到10年内，免疫学建模将会从基于预定假设（Predefined Hypotheses）的理论问题研究转向对免疫系统受体和靶目标充分认识的、具有针对性的建模。

当前，理论免疫尚处于探索和发展阶段，许多方法和理论还很不完善，它的应用虽然取得某些成功，但仍是低水平、粗略，甚至是勉强的。许多更复杂的免疫学问题至今未能找到相应的数学方法进行研究，还有一些免疫核心问题还存在争议。这就需要未来的医学工作者具备更多的数学知识，对免疫学和数学都有更深入的了解，这样才有可能让免疫学研究更多地借助数学的威力，进入更高的境界。

参考文献

[1] 漆安慎, 杜婵英. 免疫的非线性模型. 上海: 上海科技教育出版社, 1998:iv.

[2] Raina S. Robeva, James R. Kirkwood, Robin L. Davies, et. al. An Invitation to Biomathematics. 北京: 科学出版社, 53-129.

[3] 马知恩. 种群生态学的数学建模与研究. 安徽: 安徽教育出版社, 1996: 5-40.

[4] 陈兰荪, 孟新柱, 焦建军. 生物动力学. 北京: 科学出版社, 2009: 77-177.

[5] 李涛. 计算机免疫学. 北京: 电子工业出版社, 2004: 147-203.

[6] 陆征一, 周义仓. 北京: 科学出版社, 2004: 58-73.

[7] A. S. Perelson and C. DeLisi. Receptor clustering on a cell surface. I. Theory of receptor cross-linking by ligands bearing two chemically identical functional groups. Math. Biosci. 1980, 48:71.

[8] A. S. Peielson. Receptor clustering on a cell surface. II. Theory of receptor cross-linking by ligands heaiing two chemically distinct functional groups. Math. Biosci. 1980, 49:87.

[9] A. S. Perelsoii. Receptor clustering on a cell surface. III. Theory of receptor cross-linking by multivalent ligands: descriptioii by ligand states. Math. Biosci. 1981, 53:1.

[10] Perelson, A. S., and C. DeLisi. Receptor clustering on a cell surface. I. Theory of receptor cross-linking by ligands bearing two chemically identical functional groups. Math. Biosci. 1980, 48:71110.

[11] Perelson, A. S. Receptor clustering on a cell surface. II. Theory of receptor cross-linking by ligands bearing two chemically distinct functional groups. Math. Biosci. 1980, 49:87110.

[12] Perelson, A. S. Receptor clustering on a cell surface. III. Theory of receptor cross-linking by multivalent ligands: description by ligand states. Math. Biosci. 1981, 53:139.

[13] Perelson, A. S. Some mathematical models of receptor clustering by multivalent ligands. In Cell Surface Dynamics: Concepts and Models. A. S. Perelson, C. DeLisi, and F. W. Wiegel, editors. Marcel Dekker, New York. 1984, 223276.

[14] N. K. Jerne. Towards a network theory of the immune system. Ann. Immunol. (Inst. Pasteur), 1974(125C), 373-389.

[15] Coutinho A. "The network theory: 21 years later". Scand. J. Immunol. 1995, 42 (1): 38.

[16] Campelo F, Guimares FG, Igarashi H, Ramírez JA, Noguchi S. "A Modified Immune Network Algorithm for Multimodal Electromagnetic Problems". IEEE Trans. Magnetics2006,42 (4): 11111114.

[17] Polly Matzinger and Galadriel Mirkwood. In a fully H-2 incompatible chimera, T cells of donor origin can respond to minor histocompatibility antigens in association with either donor or host H-2 type. Journal of Experimental Medicine, 1978(148): 84-92. [18] Matzinger P. The danger model: a renewed sense of self. Science 2002; 296: 3015.

[19] Cohen IR, Young DB. "Autoimmunity, microbial immunity and the immunological homunculus." Immunol Today 1991; 12(4):105-10.

[20] Cohen IR. "The immunological homunculus and autoimmune disease," in Molecular Autoimmunity, ed. Talal N., Academic Press, USA 1991, pp.438-453.

[21] Cohen IR. "The cognitive paradigm and the immunological homunculus." Immunol Today 1992; 13(12):490-4.

[22] Cohen IR. "The meaning of the immunological homunculus." Isr J Med Sci 1993; 29(2-3):173-4.

[23] Cohen IR. "Kadishman’s Tree, Escher’s Angels, and the Immunological Homunculus," in Autoimmunity: Physiology and Disease, eds. Coutinho A, Kazatchkine MD. Wiley-Liss, Inc.1994 pp.7-18.

[24] Cohen IR. "Peptide therapy for Type I diabetes: the immunological homunculus and the rationale for vaccination." Diabetologia 2002 Oct;45(10):1468-74.

[25] Gonzalez G, Montero E, Leon K, Cohen IR, Lage A. "Autoimmunization to epidermal growth factor, a component of the immunological homunculus." Autoimmun Rev. 2002 Feb;1(1-2):89-95.

[26] Cohen IR. "Immune system computation and the immunological homunculus." MoDELS 2006, in O. Niestrasz et al. (Eds). Springer-Verlag, Berlin, pp. 499-512, 2006.

[27] Cohen IR. (2007) "Biomarkers, self-antigens and the immunological homunculus." J. Autoimmun., 2007 Dec;29(4):246-9.

[28] Roberto Puzone, B. Kohler, P. Seiden, Franco Celada: A Discrete Models of Cellular/Humoral Responses. ACRI 2000: 117-125.

[29] Roberto Puzone, B. Kohler, P. Seiden, Franco Celada: IMMSIM, a flexible model for in machina experiments on immune system responses. Future Generation Comp. Syst. 2002, 18(7): 961-972

[30] Stefania Bandini, Franco Celada, Sara Manzoni, Roberto Puzone, Giuseppe Vizzari: Modelling the Immune System with Situated Agents. WIRN/NAIS 2005: 231-243.

[31] Stefania Bandini, Franco Celada, Sara Manzoni, Giuseppe Vizzari: Modelling the immune system: the case of situated cellular agents. Natural Computing 2007, 6(1): 19-32.

[32] De Boer, R.J. and A.S. Perelson (1994) T cell repertoires and competitive exclusion. J. theor. Biol. 169, 375-390.

[33] Perelson, A. S.1989. Immune network theory. Immunological Reviews 110, 5-36.

[34] Sulzer, B., De Boer, R.J. and A.S. Perelson (1996) Crosslinking reconsidered. I Binding and crosslinking fields and the cellular response. Biophys. J. 70, 1154-1168.

[35] Meier-Schellersheim M, et al. Key role of local regulation in chemosensing revealed by a new molecular interaction-based modeling method. PLoS Comput Biol. 2006;2(7):e82.

[36] M. Meier-Schellersheim, G. Mack. SIMMUNE, a tool for simulating and analyzing immune system behavior. 1999 cs.MA/9903017.

[37] Meyer-Hermann M. A mathematical model for the germinal center morphology and affinity maturation. J Theor Biol 2002;216:273300.

[38] Kleinstein SH, Singh JP. Why are there so few key mutant clones? The influence of stochastic selection and blocking on affinity maturation in the germinal center. Int Immunol 2003;15:871884.

[39] Efroni S, Harel D, Cohen IR. Toward rigorous comprehension of biological complexity: modeling, execution, and visualization of thymic T-cell maturation. Genome Res 2003;13:24852497.

[40] Efroni, E., Harel, D. & Cohen, I. R. 2003 Towards rigorous comprehension of biological complexity: modelling, execution and visualization of Thymic T cell maturation. Genome Res. 13, 24852497.

[41] Alexandros Pertsinidis, Yunxiang Zhang, Steven Chu. Subnanometre single-molecule localization, registration and distance measurements. Nature, 2010 466(7), 647651

[42] Nudelman G, Louzoun Y. The role of lipid rafts in cell surface BCR antigen binding dynamics. EMBC 2004. Conference Proceedings, 26th Annual International Conference of the Engineering in Medicine and Biology Society.

[43] Nudelman G, Louzoun Y. Cell surface dynamics: the balance between diffusion, aggregation and endocytosis. Syst Biol (Stevenage) 2006;153:3442.

[44] Chakraborty A. How and why does the immunological synapse form? Physical chemistry meets cell biology. Sci STKE 2002;2002:PE10.

[45] Li QJ, et al. CD4 enhances T cell sensitivity to antigen by coordinating Lck accumulation at the immunological synapse. Nat Immunol 2004;5:791799.

[46] Kesmir C, De Boer RJ. A mathematical model on germinal center kinetics and termination. J Immunol 1999;163:24632469.

[47] Kleinstein SH, Singh JP. Toward quantitative simulation of germinal center dynamics: biological and modeling insights from experimental validation. J Theor Biol 2001;211:253275.

[48] Meyer-Hermann M, Beyer T. Conclusions from two model concepts on germinal center dynamics and morphology. Dev Immunol 2002;9:203214.

[49] Meyer-Hermann ME, Maini PK. Cutting edge: back to ‘‘one-way’’ germinal centers. J Immunol 2005;174:24892493.

[50] Lefranc MP. Nomenclature of the human immunoglobulin kappa (IGK) genes. Exp Clin Immunogenet 2001;18:161174.

[51] Bromley SK, et al. The immunological synapse. Annu Rev Immunol 2001;19: 375396.

[52] Monod MY, Giudicelli V, Chaume D, Lefranc MP. IMGT/JunctionAnalysis: the first tool for the analysis of the immunoglobulin and T cell receptor complex V-J and V-D-J JUNCTIONs. Bioinformatics 2004; 20(Suppl.):I379I385.

[53] Ruiz M, Pallares N, Contet V, Barbi V, Lefranc MP. The human immunoglobulin heavy diversity (IGHD) and joining (IGHJ) segments. Exp Clin Immunogenet 1999;16:173184.

[54] Ruiz M, et al. IMGT, the international ImMunoGeneTics database. Nucleic Acids Res 2000;28:219221.

[55] Lefranc MP, et al. IMGT, the international ImMunoGeneTics database. Nucleic Acids Res 1999;27:209212.

[56] Mehr AJ, Ardakani MJ, Hedayati M, Shahraz S, Mehr EJ, Zali MR. Age-specific seroprevalence of hepatitis A infection among children visited in pediatric hospitals of Tehran, Iran. Eur J Epidemiol 2004;19:275278.

[57] Kleinstein SH, Louzoun Y, Shlomchik MJ. Estimating hypermutation rates from clonal tree data. J Immunol 2003;171:46394649.

[58] Eason DD, Cannon JP, Haire RN, Rast JP, Ostrovd DA, Litman GW. Mechanisms of antigen receptor evolution. Semin Immunol 2004;16:215226.

[59] Gay NJ, Gangloff M, Weber AN. Toll-like receptors as molecular switches. Nat Rev Immunol 2006;6:693698.

[60] Mehr R. Modeling the meta-dynamics of lymphocyte repertoires. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2001;49:111120.

[61] Mehr R, Edelman H, Sehgal D, Mage R. Analysis of mutational lineage trees from sites of primary and secondary Ig gene diversification in rabbits and chickens. J Immunol 2004;172:47904796.

[62] Argyropoulos C, et al. Mining microarray data to identify transcription factors expressed in naive resting but not activated T lymphocytes. Genes Immun 2004;5: 1625.

[63] Choi YL, et al. DNA microarray analysis of natural killer cell-type lymphoproliferative disease of granular lymphocytes with purified CD3-CD56? fractions. Leukemia 2004;18:556565.

[64] Singh N, Bergman Y, Cedar H, Chess A. Biallelic germline transcription at the kappa immunoglobulin locus. J Exp Med 2003; 197:743750.

[65] Quintana FJ, Hagedorn PH, Elizur G, Merbl Y, Domany E, Cohen IR. Functional immunomics: microarray analysis of IgG autoantibody repertoires predicts the future response of mice to induced diabetes. Proc Natl Acad Sci USA 2004;101(Suppl.): 1461514621.

[66] Lauwerys BR, Wakeland EK. Genetics of lupus nephritis. Lupus 2005;14:212.

[67] Jorgensen TN, Gubbels MR, Kotzin BL. New insights into disease pathogenesis from mouse lupus genetics. Curr Opin Immunol 2004;16:787793.

作者简介：金岩（1972-），男，辽宁沈阳人，副教授，博士，研究方向：理论免疫学。