掌握抗高血压药物的应用(三)

血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂

血管紧张素受体阻滞剂(ARR)是一类对血管紧张素Ⅱ受体亚型AT，受体有高度亲和力的药物。ARB不但可拈抗通过ACE转化生成的血管紧张素Ⅱ的生物活性，而且还可阻断通过经典途径(如糜蛋白酶等)催化生成的AngⅡ活性，同时，却不产生ACEI引起的缓激肽积聚所致咳嗽等不良反应。在1999年，WHO已推荐ARB为第一线抗高血压药物。

血管紧张素Ⅱ受体的分布及其功能　AngⅡ受体主要有4种亚型：AT1、AT2、AT3、AT4其中AT1和AT2已被克隆，且研究较多。AT1分布广泛，在人体肾脏、心脏、血管平滑肌、肾上腺皮质、脑、血小板和胎盘等组织器官；AT2主要分布在胚胎组织，成人水平很低，主要分布在子宫、肾上腺、中枢神经系统、肾脏和心脏等。

在成熟组织中，AngⅡ作用主要通过AT1受体介导，主要有：刺激心肌组织的细胞增生及肥大和血管平滑肌细胞分裂增殖，血管收缩，促进水钠潴留，刺激血管加压素和醛固酮分泌，诱发心律失常等；AT2受体功能尚不清楚，有研究发现AT2受体具有抗细胞增殖和调节细胞凋亡作用，似乎与AT1受体作用相反。

ARB的药理学作用　目前对AT2受体功能了解下分有限，AT2受体阻滞剂尚处于实验阶段，临床所有ARB都是AT1受体阻滞剂，其作用主要通过与受体结合使受体结构发生改变或与AngⅡ竞争性和受体结合，在受体水平阻断AngⅡ的作用，并能激活AT2受体，起到双重作用。AT1受体阻滞剂一般由含氮杂环和联苯环两部分组成，根据取代集团的不同，ARB可分为3类：联苯四唑类(包括氯沙坦等)、非联苯四唑类(包括替米沙坦等)和非杂环类(包括缬沙坦等)。

降压作用　ARB选择性与AT1受体结合，从而使血压降低，其机制：①与AngⅡ竞争受体而无内在活性，直接抑制AngⅡ的生物活性，如缩血管作用、交感神经兴奋作用、增加醛固酮释放等；②降低脑内RAS活性，增加压力感受器敏感性；③抑制血管平滑肌的增殖。

ARB虽然降压作用机制相同，但由于化学结构不同，效果亦不相同，相同剂量ARB，作用强度依次为：坎地沙坦、替米沙坦、氯沙坦、伊贝沙坦、缬沙坦、依普沙坦。

靶器官保护作用　①对心脏的保护作用：左室肥厚是心血管疾病的独立危险因素，研究表明AngⅡ可以诱导心肌细胞肥大和心肌成纤维细胞增生，使心脏蛋白总量增加，心肌细胞间质胶原积聚，ARB可阻断AngⅡ的致心室肥厚作用，并且有利于左室肥厚的逆转。另外，在心力衰竭中，ARB也有很大的益处：RAS系统被激活，水钠潴留、交感神经系统活性增高，ARB可在受体水平阻断AngⅡ的生物活性来抑制上述作用，同时，ARB还通过抑制胶原的合成、分泌，抑制原癌基因的表达及心肌细胞凋亡等途径干预左室重构。②对肾脏的保护作用：AngⅡ在高血压肾脏损害中具有重要作用，且肾脏AngⅡ来源不依赖ACE，旁分泌在其中占据重要作用。AngⅡ可介导肾小球小动脉收缩，刺激系膜细胞增生和分泌胶原等，导致肾小球硬化和肾间质纤维化。ARB通过拮抗局部。肾脏AngⅡ活性，而起到肾脏保护作用。⑧对脑血管的保护作用：体循环和脑组织局部生成的AngⅡ对脑血流有重要的调节作用，可引起脑血管痉挛，增加脑中风的危险。ARB可拮抗AngⅡ的这一作用，预防脑中风的发生。

ARB临床应用与不良反应　①临床应用：主要用于高血压合并肾脏疾病、糖尿病、脑血管疾病及心力衰竭患者，降压作用温和，作用时间长，每日服药1次即可起到降压效果，单药可降低血压约8～10mmHg。目前大型临床试验提示ARB在肾病的临床应用中其器官保护作用需要较大剂量才能获益，如氯沙坦100 mg/d，厄贝沙坦300mg/d，能减少微量蛋白尿，但在心血管领域应用的剂量和肾病相比要小。近年也有学者将ARB用于PCI术后再狭窄的预防。②不良反应：服药耐受性好，干咳发生率与安慰剂相似，头痛、头晕和疲乏反应发生率与安慰剂无差异，偶有低血压发生。

临床常用药物　①氯沙坦(losar－tan)：商品名科素亚，对AT1受体选择性高，在体内转化为有活性的代谢产物，多数经肝脏排泄，是最早(1994年)用于临床的ARB。常用剂量50～100mg/d。②缬沙坦(valsartan)：商品名代文，口服吸收快，吸收易受食物影响，70％由肝脏排泄，30％由肾脏排泄。VALUE试验发现，缬沙坦能降低糖尿病新发危险，故缬沙坦有益于糖尿病的预防，适用于并发代谢综合征和糖尿病的高血压患者进行血压控制。Val－PREST研究发现，缬沙坦能明显降低支架内再狭窄发生率。常用剂量80～320mg/d。③伊贝沙坦(irbesar－tan)：商品名安博维，是氯沙坦的同类物，作用性质相同。常用剂量150～300mg/d。④坎地沙坦(candesatan)：强效、长效AT1受体阻滞剂，需在体内转化为活性产物。常用剂量8～16mg/d。⑤替米沙坦(telmisartan)：商品名美卡素，强效、长效AT1受体阻滞剂，经肝脏排泄。常用剂量40～80mg/d。

α受体阻滞剂

α受体阻滞剂可通过接头突触α受体介导而引起很强的血管收缩反应，因而，通过阻断外周α1受体是治疗高血压的合理途径。

α受体阻断剂的药理作用①α受体的分布及功能：根据α受体对激动剂和阻滞剂亲和力的不同，分为α1受体和α2受体。α1受于突触后膜，决定动静脉的紧张性：α2受于中枢和外周神经接头的前膜和后膜。位于中枢的α2。受体对血压和心率的调节密切相关，位于外周的α2受体主要作用是维持动脉张力。②α受体阻滞剂的分类及药理作用：α1受体阻滞剂分为短效低选择性α受体阻滞剂(如酚妥拉明等)和选择性α1受体阻滞剂(如哌唑嗪、特拉唑嗪等)。α受体阻滞剂能选择性阻断肾上腺素。受体结合，其本身不产生拟肾上腺素作用，却能阻碍去甲肾上腺素能递质及拟肾上腺素药与α受体结合，能取消或减弱去甲。肾上腺素能递质的升压作用。

临床应用与不良反应　①临床应用：酚妥拉明等低选择性α受体阻滞剂曾用于治疗高血压，但因其对α1和α2受体选择性差，常引起心率加快、心排血量增加及其他不良反应，因此，目前除用于治疗嗜铬细胞瘤外，已不作为抗高血压药物使用。特拉唑嗪等选择性α受体阻滞剂可用于轻中度高血压患者，安全有效。同时，α1受体阻滞剂能降低血浆总胆固醇和三酰甘油，提高高密度胆固醇，长期应用能改善脂质代谢，对糖代谢无影响，适用于高血压伴高脂血症或糖耐量减低患者及前列腺肥大患者。②不良反应：主要不良反应为“首剂效应”，表现为直立位低血压、眩晕、晕厥及心悸等，多出现于首次服药后30～90min，可能由于α1受体阻滞剂阻断内脏交感神经的缩血管作用，静脉舒张，回心血量减少所致。首剂剂量减半，睡前服，可减少此不良反应的发生。其他不良反应还有头痛、嗜睡、心悸、口干、鼻塞、障碍及乏力等。

临床常用药物　①哌唑嗪(prα－zosin)：对血管平滑肌突触后膜Q受体有高度选择性阻断作用，治疗高血压开始剂量0.5～1mg/次，2～3次/天，最大剂量可致20mg/d。②特拉唑嗪(tera zosin)：阻断α1受体作用强于哌唑嗪，特点半衰期长，约12h，每日只需给药1次，开始口服剂量1mg，可增至20mg。③特沙唑嗪(doxa－zosin)：阻断α1受体作用相当于哌唑嗪的1/2，作用时间长，约20h，每日只需给药1次，开始口服剂量1mg，可增至16mg。