体外循环技术在难治性肿瘤治疗中的应用

【关键词】 体外循环；左心转流；热疗

体外循环（Extracorporeal Circulation,ECC）技术自其诞生主要应用于心脏直视手术以及大血管的手术，但随着人们对肿瘤认识的加深、手术适应证的扩展以及各种医用生物材料的进步，ECC技术作为辅助循环的手段开始应用于一些难治性肿瘤的外科治疗及作为一种综合性治疗的方法，并取得较好的效果，现综述如下。

1ECC技术在难治性肿瘤中的应用

ECC在辅助肿瘤外科治疗中，主要是胸腔内肿瘤侵犯心脏大血管结构者、腹腔肿瘤严重压迫或浸润大血管和气管或侵犯心脏大血管以及静脉内血栓瘤栓延至上下腔静脉者。以往认为胸腔内外肿瘤侵犯了心脏大血管则失去手术的机会，但是随着国内外对肿瘤治疗临床的深入研究，人们［1，2］发现：在ECC辅助下可以扩大手术的适应证，切除以前认为无法手术的肿瘤可以提高远期生存率，也可以减轻肿瘤的症状。

根据肿瘤侵犯心血管的部位以及范围，ECC的建立也各有特点，主要包括以下几种：

1.1常规心肺转流（Cardiopulmonary bypass, CPB）常规的 CPB即采用静脉－动脉的转流方式，将患者的上、下腔静脉血通过插管、管道引入氧合器，血液经过降温（或升温）、气体交换后氧合成动脉血，再通过血泵将血液灌注到主动脉。如：肺癌侵犯左房范围较小时，可以直接用心耳钳离断后直接缝合；但对于肺癌伴左心房癌栓形成者、左房受侵范围较大需要补片处理者，则需要先建立常规CPB［3］。ECC的建立一般采用升主动脉插管加右心耳插腔房管。ECC下左房扩大切除，有利于术中直视下判断左房受侵的范围，并可有效的处理术前辅助检查中未能发现的左房癌栓。在部分巨大中心性肺癌侵犯主肺动脉的病例，CPB后可以安全完整的切除肿瘤并行血管的重建。

1.2左心转流（left heart bypass）针对肺癌和食管癌侵犯降主动脉局部的晚期病例，可以采用左心转流方式，即经左心耳插引流管、主动脉受侵远端插动脉插管，转流时绕过肿瘤侵犯部位，保证远端脏器肢体的灌注；术中注意桡动脉、足背动脉的监测。我科曾为2例左肺中央型肺癌侵犯降主动脉患者，2例中段食管癌侵及降主动脉患者实施手术，其术式分别为左全肺切除、病变主动脉切除及Goretex人工血管置换手术，左全肺切除及降主动脉修补术、食管癌切除胃代食管吻合及降主动脉修补术。术中ECC均采用DelphinII型离心泵作左心转流。术中分别监测上、下肢血压，转流量为1.6～2.8 （2.2 ）L/min，肺毛细血管楔压维持在5～15 mm Hg，鼻咽温控制35.2℃～35.9℃，监测尿量>50 ml/h。当2.2 L/min流量转流时，若血液动力学不稳定，应注意观察是否有右心功能不全可能，必要时行常规CPB。

1.3体外静脉转流（VVB, veno-venous bypass）针对肺癌及纵膈肿瘤侵犯上腔静脉、肝癌侵犯下腔静脉或肝癌行肝移植者，可以采用体外静脉转流方式。如在肝癌外科治疗或肝移植过程中［4］，经门静脉、股静脉分别插管后用Y型接头连接引流管，用血泵将静脉血引出，经腋静脉插管，将血液灌回体内，全过程血液不需要氧合，只需要通路和动力。肺癌和纵膈肿瘤侵犯上腔静脉范围较小时，甚至只需要临时体外通路，无需氧合和动力。但对于部分肿瘤较大或病变范围较大，甚至涉及远端的无名静脉和右侧锁骨下静脉等，特别是肿瘤侵犯上腔静脉伴上腔静脉内巨大癌栓形成或癌栓延伸入右心房内者、肾及肾上腺肿瘤形成的癌栓延伸入右心房内者以及下腔静脉的平滑肌瘤，则需要行常规的心肺转流。王进等［5］报道12例肾及肾上腺肿瘤外科治疗中，有6例患者直接以侧壁钳或心耳钳部分阻断并切开下腔静脉取栓。其余4例应用ECC机建立正规的ECC旁路，1例应用ECC机的滚轴泵建立静脉-静脉旁路，1例建立静脉-右房旁路辅助循环。部分更为复杂的病变，一般方法不能完成手术时，甚至需要选择深低温停循环（DHCA, deep hypothermic circulation）的方法。

1.4全身热疗ECC技术也在肿瘤全身治疗中得到了新的应用，如新兴的体外全身热疗（extracorporeal whole body hyperthermia, EWBH）。Burattini等［6］观察高热对成神经细胞瘤的超微结构的影响，发现瘤细胞凋亡坏死事件发生显著增加，同时细胞形态变园、细胞间连接中断，细胞团减少；细胞的黏附能力显著受损，亦即瘤细胞的浸润潜力下降。Vertrees等［7］对比研究了高热（43℃ 180 min）对正常人支气管上皮细胞（BEAS2-B）与H-ras转染后癌变的支气管上皮细胞（BZR-T33）的影响。培养7天后BEAS2-B的生存率（1.03±0.007），而BZR-T33为0.39±0.008；clonogenic assays BEAS2-B为（0.76±0.003），而BZR-T33为（0.41±0.004）。凋亡细胞BEAS2-B为（11±3）%，而BZR-T33为（78±5）%。Western blot则显示BZR-T33细胞中TRAIL、FAS-L较正常BEAS2-B细胞显著增加（分别为3倍、2倍）；其TNF-alpha、 FAS-L、和caspases-3、8、9的转录明显高于正常细胞。Vertrees等推测高热通过激活细胞膜上肿瘤坏死因子家族膜受体而调节caspases-3的表达，诱导凋亡。利用癌细胞对高热比正常细胞更敏感的特性，通过ECC血液加温，使全身体温产生高热，抑制甚至杀伤肿瘤细胞。Riehemann等［8］证实环磷酰胺结合高热治疗胸膜间皮瘤的效果优于单纯的环磷酰胺化疗。Griffin等［9］证实高热可以显著提高FsaII小鼠纤维肉瘤和R3230 鼠腺癌对放疗的敏感性。这对于对化疗、放疗不敏感的局部或全身性肿瘤以及晚期肿瘤患者、外科治疗效果不佳的患者，似乎有较好的治疗效果。此外，多项研究显示高热亦可以通过显著增加具有免疫效应热休克蛋白HSP70、HSP90表达［10，11］，改变淋巴细胞亚群分布及其相关细胞因子分泌［12］，从而达到免疫抗瘤的目的。但这种高热ECC，对传统ECC的一些概念产生巨大的冲击，有许多问题有待进一步的研究。

目前临床利用ECC稳定精确调控的热效治疗肿瘤，取得明显效果的是下肢恶性肿瘤的局部肢体隔离灌注［4］，如骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤等的治疗。区域ECC采用全麻下股动、静脉插管，小号氧合器，低流量灌注，稳定逐步升温至39℃。灌注液中加入相应敏感的化疗药物后，氧合器继续升温至41℃～42℃并持续60 min，1 h后降温至38℃减流量停机。 局部高热、高浓度化疗可以最大程度杀伤肿瘤细胞，又避免了化疗药物对全身多脏器的毒性。

总之，各种ECC技术的应用为难治性肿瘤的外科治疗起了安全保证作用，不仅为外科根治性手术治疗提供了无血干净手术野、保证了血液的回收利用、及时补充血容量、保证脑肾等重要脏器的灌注，而且能有效防止瘤栓血栓脱落所致并发症的发生。此外，ECC全身和区域性热疗也为难治性肿瘤的治疗带来了新思路。

2ECC技术在肿瘤治疗中存在的问题及解决策略

恶性肿瘤的切除，是血液回收的禁忌。但由于ECC辅助手术过程中大量的失血，血液回收需要谨慎。对于ECC中血液回收是否增加肿瘤细胞血性播散，目前文献尚未有充分的证据，但仍有ECC致血性转移的个案报道［13］。Akchurin等［14］在8例肿瘤的外科治疗同时行心脏或大血管手术（其中3例为肾癌合并下腔静脉癌栓）病例中观察了联合应用ECC和血液回收机节约用血的效果及术后肿瘤细胞血行转移情况。手术结束后对过滤器内、外表面及回收血进行细胞学检查，结果仅在过滤器的内表面发现肿瘤细胞，在过滤器外表面及清洗过的回收血内均未见肿瘤细胞。在术后1～2个月内，所有患者均无肿瘤复发及转移。郭向阳等［15］总结13例采用ECC及血液回收机辅助肿瘤切除术后远期随访情况，发现术后2年随访肿瘤肝、肺转移率15.4% （2/13），但其ECC动脉血过滤器和血液回收机的滤孔直径均大于Akchurin病例组。有研究表明，在术野失血的回收过滤过程中加用20 μm的过滤器可滤除回收血中50%～68%的肿瘤细胞，而残留的肿瘤细胞的结构在离心及清洗过程中遭到一定的破坏，其通过血行播散的能力也受到一定的影响，但不能完全排除残留肿瘤细胞通过血行播散的可能性。

根据Akchurin等的观察结果，可考虑重新设计ECC机血液回收过滤器的孔径，可以过滤掉比正常细胞体形偏大的肿瘤细胞；此外可应用日新月异的免疫生物技术，选择特定肿瘤细胞的特异生物抗体滤过装置，也将有效地滤除血液中游离的肿瘤细胞。对于ECC机储血器中的回收血，可以适当的予以放疗。有研究表明，采用γ射线照射回收的血液，虽然不能杀死癌细胞，但可抑制癌细胞的再生能力。这些方法的实施将提高ECC在恶性肿瘤切除术中应用的安全性，但其可行性如何尚有待于进一步临床研究。

其次，有研究表明ECC中常规使用的肝素、抑肽酶对肿瘤的浸润转移起抑制作用。很早以前研究者就观察到肿瘤细胞膜上凝血酶受体的高表达，实验也证实凝血酶以及uPA可以激活其凝血酶受体，促进肿瘤血管生成而导致肿瘤转移。肝素是ECC中必须使用的抗凝剂，同时它也通过增强抗凝血酶的活性，从而抑制凝血酶-凝血酶受体途径的肿瘤血管的生成［16］。抑肽酶是心脏外科手术中常规药物，可以减轻ECC手术的全身炎性反应，并能减少术后的渗血。同时抑肽酶可以通过抑制uPA花生四烯酸及金属蛋白酶的活性和凝血反应、补体激肽系统等的激活，而抑制肿瘤细胞的浸润转移［17］。

ECC技术为难治性肿瘤的外科治疗提供了一个安全的保证和一个清晰的手术野，同时在不损伤红细胞的前提下，通过ECC的过滤器技术、稳定精确调温的热处理技术、免疫治疗技术以及放疗等，尽可能去除或有效抑制血液中的肿瘤细胞，达到综合治疗的目的，不断提高肿瘤治疗的近、远期生存率。

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