新型抗精神病药物研发进展

中图分类号：R971.4 文献标识码：A 文章编号：1006-1533(2008)12-0542-02

1 抗精神病药物发展现状

抗精神病药物是目前精神疾患尤其是精神分裂症和双相性躁狂症治疗的常规方法，2007年全球总销售额达160亿余美元（表1）。不过，一项由美国国家卫生研究所发起的代号为CATIE的大型试验发现，近74%的患者因耐受性或疗效问题而在治疗18个月内中止了用药，由此提示临床需有新的抗精神病药物。

第一代抗精神病药物也常称为传统或“典型”抗精神病药物，后者以能抑制多巴胺D2受体的氟哌啶醇（haloperidol）为代表。该药治疗精神分裂症的幻觉等阳性症状有适度疗效，但可能引起锥体外系运动障碍。第二代抗精神病药物亦即现称的“非典型”抗精神病药物，包括Eli Lilly公司的奥氮平（olanzapine/Zyprexa）、Johnson & Johnson公司的利培酮（risperidone/Risperdal）和AstraZeneca公司的富马酸喹硫平（quetiapine fumarate/Seroquel）等。这些药物都能抑制多巴胺D2受体及其它受体，特别是5-羟色胺2A受体（表1），临床上均较少引致运动障碍，但存在体重增加、催乳素和血糖水平升高以及镇静等副反应。

奥氮平被广泛认为是目前市场上最有效的非典型抗精神病药物。但在过去3年内，它已因副反应丧失了几近50%的市场份额并引发了28 000余项法律诉讼，进而再次指出精神病治疗领域对具副反应轻微新药的客观需求。另外，目前市场上所有非典型抗精神病药物均将在未来5年内面临通用名药的竞争（表1），这亦为新型抗精神病药物的研究与开发提供了相当的市场动力及机会。

2 新型抗精神病药物开发

2007年9月，Eli Lilly公司公布了其在研嗜代谢型谷氨酸受体2/3（mGluR 2/3）激动剂LY 2140023用于治疗精神分裂症的4周Ⅱ期临床试验结果。该研究显示，LY 2140023虽在减少患者阳性症状方面稍逊于奥氮平，但其疗效仍达到了显著改善程度。更重要的是，奥氮平用药所致体重增加现象明显，而接受LY 2140023治疗患者的体重反而平均下降了0.5 kg。这些数据指出，mGluR 2/3激动剂很可能代表着人们在寻求良好耐受性抗精神病药物历程中又将获得一次重要进步。

事实上，这类作用机制确已显露应用前景，以致Eli Lilly、Merck、Johnson & Johnson和Pfizer（以及它们的合作伙伴Addex和大正制药）公司都在竞相开发精神分裂症治疗用的mGluR靶向药物（表2）。例如，Merck公司除在与大正制药公司合作临床前研究一个mGluR靶向药物之外，2008年初，它又和Addex公司签约获得了后者正处于临床前开发阶段的mGluR 5阳性变构调节剂ADX 63365的全球独家许可权益，进而进一步扩展并加强了公司在致力研究新型抗精神病药物方面中的投入。

Eli Lilly公司因其LY 2140023已获得“概念证实”数据且预期2008年末就可进行Ⅲ期临床试验，处于mGluR靶向药物开发竞争的明显领先地位。相比之下，其它公司的同类在研药物则均还未进入临床研究阶段。当然，要最终证实LY 2140023的优越性仍需较长时间。另一方面，LY 2140023会与受体结合而呈现长时间的持续活性，但Addex等公司发现的变构调节剂却仅在内源性激动剂存在时才显活性。所以，变构调节剂有可能因能提供更趋正常的信号传导模式而使之更适宜于长期使用，因此更具临床吸引力。

不过，有关LY 2140023和其它mGluR靶向药物治疗精神分裂症有效的确切作用机制尚不清楚，尽管由于谷氨酸和多巴胺轴突会聚在纹状体的中型多棘神经元，故可能与先前了解的抗精神病药物作用机制有一定重叠。事实上，mGluR 2/3激动剂已显现会抑制多巴胺释放，由此证实这两种神经递质途径的功能互连性。mGluR 2/3激动剂也可能同时靶向着传统多巴胺D2拮抗途径。另外，mGluR 2/3尚能与5-羟色胺2A受体形成一种复合体，从而提示mGluR的激活可以调控5-羟色胺信号传导。

Addex和Merck两公司的ADX 63365靶向着mGluR 5，它虽已知对多巴胺信号传导没有影响，但却能调控嗜离子型N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）谷氨酸受体的信号传导，后者是长期以来被认为与精神分裂症有关的又一受体类型。此种作用途径可能会产生额外益处，因动物研究已提示ADX 63365能够改善认知及阳性症状，而Merck和Addex两公司亦在等待该化合物在人体中试验的相关数据。这样，除能获得较非典型抗精神病药物更好的安全性之外，mGluR靶向药物尚有望提供在精神分裂症认知方面的疗效改善效果。

3 尚待解决的重要问题

mGluR靶向药物还未进行长期研究，而在Eli Lilly公司完成的4周试验中观察到的疗效能否随继续用药而予维持也不知晓。另外，mGluR靶向药物虽似耐受性很好，但临床仍需进行更长期的研究以评估其安全性。若mGluR靶向药物均具迄今在LY 2140023试验中所见相似结果，那接下来的问题就是医师会如何使用此类药物。即使不如非典型抗精神病药物一样有效时仍将其独立处方，抑或仅用作低剂量非典型抗精神病药物的附加疗法。另外，Acadia公司正在开发一个5-羟色胺受体-2反向激动剂普马色林（primavanserin）（表2），后者能够提高低剂量利培酮的疗效却不引致体重增加。所以，mGluR靶向药物也可能与普马色林合用，以期获得一种副反应更少的精神分裂症选择性靶向疗法。

总之，有关mGluR靶向药物的开发进展昭示一类新型抗精神分裂症药物研究业已崭露希望。这类药物不仅可能提供较现有抗精神病药物更优的治疗选择，且标志着人们对精神病学疾患治疗的分子基础有了更深该的认识。

4 目前市场及变化趋势

全球抗精神病药物市场已自1993年的约8亿美元迅速增长到了2007年的160亿余美元，其主要驱动力则是在此期间利培酮、奥氮平、富马酸喹硫平、齐拉西酮和阿立哌唑的相继入市。这五药目前几乎完全占有了精神病治疗领域，其中，利培酮、奥氮平、富马酸喹硫平和阿立哌唑2006年的全球销售额分别高达41亿、43亿、36亿和12亿美元（表1）。抗精神病药物的处方数也在持续上升，从1993年的不足2 000万张提高到2007年的4 800万张，这意味着有更多的患者接受或依从了药物治疗。不过，精神病治疗药物的安全性和疗效仍待进一步改善。除此之外，目前畅销抗精神病药物的专利将在未来5年内相继届满（表1），这些都会从客观上刺激制药工业致力开发精神病治疗新药。新近研究数据指出，mGluR靶向化合物有望发展成为一类新型抗精神病药物，其中数家公司已经正式进入了实际开发阶段（表2）。

（马培奇 编译）

(收稿日期：2008-10-06)