骨质疏松症治疗药物研究概述

当骨崩解速率大于骨生成速率时便会形成骨质疏松症。有关统计表明，现在全球约有2亿人处在低骨质（骨矿物密度T得分在-1.0～-2.5间）和骨质疏松症（Ｔ得分

1 现有疗法

1.1 维生素D和钙

维生素D属甾体激素，它在调控体内钙的动态平衡和骨的矿物化过程中扮演着重要角色。尽管能通过牛奶和其它饮食摄取一定量的维生素D，但是成人和老年人群的维生素D水平低下仍非常普遍。当血清25-羟基维生素D(25(OH)D)浓度小于75 nmol/L（30 ng/mL）时定义为维生素D水平低下。20%～57%的髋部骨折、高跌倒风险、骨关节炎和住院患者有维生素D水平极其低下的现象。早先多项纵向研究表明，补充维生素D和钙对预防骨折有益。一项Cochrane荟萃分析也证实，补充维生素D和钙能够降低老年人群(尤其是养老院中的这类人群)的髋部和非椎骨骨折发生率。

根据此类研究，有学者提出降低骨折风险必需的最低25(OH)D浓度应在70～80 nmol/L（28～32 ng/mL）间，但何为对骨骼健康有益的最佳25(OH)D水平则目前还没有较为一致的观点。

美国完成的“妇女健康倡议（Women’s Health Initiative,WHI）”多中心研究对36 282例绝经后妇女进行维生素D 400 IU加钙1 000 mg降低髋部骨折发生率有效性的试验。意向治疗(intention-to-treat)分析发现，受试者的髋部骨折发生率并未下降，且钙摄取量最低为1 150 mg/d者的肾结石风险还提高了17%。但是，在59%认真遵医嘱补充维生素D和钙妇女中，她们的髋部骨折发生率减少了29%。

英国进行的“钙或维生素D随机评价（Randomised Evaluation of Calcium or Vitamin D,RECORD）”研究（其依从性亦差）也发现，钙和维生素D治疗并未降低骨折发生率。

维生素D水平不足是可预防和治疗的。老年妇女和男子每日补充800～1 000 IU的维生素D3即可达到骨健康必需的维生素D水平(25(OH)D浓度≥75 nmol/L）。对25(OH)D水平低于60 nmol/L（24 ng/mL）的成人，每周补充28 000 IU或每2周补充25 000 IU的维生素D只需1月即能使维生素D水平恢复正常。至于25(OH)D水平更低（

对接受高剂量治疗方案的人群，应监测25(OH)D和钙水平。对25(OH)D水平恢复且无进行性的吸收障碍者，每日补充800～1 000 IU的维生素D3就可维持这一水平。一般推荐每日补充1 000 IU维生素D3有利于维持骨健康，而之所以优先推荐维生素D3（胆钙化醇，cholecalciferol）而非维生素D2（麦角骨化醇，ergociferol）是因为：第一，相对于维生素D2，维生素D3能有效提高25(OH)D水平；其二，缺乏有效的维生素D2分析技术。不过，美国市场上的高剂量维生素D制剂只有维生素D2。另外在有些国家，活性维生素D代谢物也被用来治疗骨质疏松症。但有数据表明，骨化三醇（calcitrol）在预防骨质疏松症患者骨折方面是无效的。

至于每日钙摄取量，医学界推荐19～50岁间和50岁以上成人分别为1 000 mg/d和1 200 mg/d。但对65岁以上老年人，因无法通过饮食获取足够的钙，故需补钙以提供充足的钙摄取量。一般情况下，每日钙摄取量的安全性上限是2 500 mg/d。

1.2 激素疗法

激素疗法能经与雌激素受体相互作用、激活组织特异性基因和蛋白及降低细胞因子介导的破骨细胞再吸收而减少骨丢失和提高骨质。WHI试验中也包括一项在美国27 347例绝经后妇女中评价雌激素加或不加孕激素对骨折影响的随机、安慰剂对照研究，结果发现相对于安慰剂组患者，接受轭合马雌激素（conjugated equine estrogen）0.625 g/d加或不加醋酸甲羟孕酮（medroxyprogesterone acetate）2.5 mg/d治疗妇女的髋部骨折风险分别减少了34%和39%。不过，因雌激素加孕激素疗法会提高乳腺癌、心肌梗死、血栓栓塞和中风风险，所以目前临床已不主张用其来降低骨折风险。

极低剂量的激素疗法似也具骨骼益处，但目前尚不清楚它们对骨折的影响及其长期安全性。一项在绝经后妇女中进行的安慰剂对照试验显现，极低剂量经皮雌二醇（estrodiol）0.014 mg/d治疗能使椎骨骨矿物密度适度提高（2.6%）。在绝经后早期使用2～3年激素疗法对妇女骨折预防有益。激素疗法控制中至重度绝经综合征有效，但需按风险-利益比确定药物最低剂量及疗程。按美国FDA要求，激素疗法仅可用于有显著骨质疏松症风险的人群，且不可作为首选药。

1.3 双膦酸盐类药物

双膦酸盐类药物为目前最常使用的绝经后妇女骨质疏松症防治用抗再吸收疗法，它们具有与活动性骨重构位置处骨中的羟磷灰石结合、由此抑制晶体溶解和抑制骨再吸收且对骨骼存留效应较长等作用特点。双膦酸盐类如依替膦酸钠（etidronate）、氯屈膦酸钠（clodronate）和替鲁膦酸钠（tiludronate）经破骨细胞代谢的代谢物，可与三磷酸腺苷（ATP）的终末焦磷酸盐部分交换，从而导致ATP不能成为可用的能源，使破骨细胞发生凋亡。

氨基双膦酸盐类如帕米膦酸二钠（pamidronate）、阿仑膦酸钠（alendronate）、利塞膦酸钠（risedronate）、伊班膦酸钠（ibandronate）和唑来膦酸（zoledronic acid）等，它们较前述双膦酸盐类药物作用更强。氨基双膦酸盐类通过阻止法尼二磷酸酯合成酶而抑制甲羟戊酸途径，促使破骨细胞凋亡，由此减少骨的再吸收，所以抗再吸收效力与酶性途径的抑制能力强弱成正比（表1）。

1.3.1 阿仑膦酸钠

数项随机、对照研究显示，口服阿仑膦酸钠可提高绝经后妇女的骨矿物密度并降低骨质疏松性骨折风险。阿仑膦酸钠治疗男子骨质疏松症以及甾体药物诱导的男、女骨质疏松症和预防妇女骨质疏松症也均有效。阿仑膦酸钠原以每日口服方案用药，然后因其每周1次口服70 mg亦被证实在骨密度和骨周转标志物方面疗效相当且副反应事件亦相似，故此剂量程式随之成为现今阿仑膦酸钠的标准用药方案。2005年起还上市了一种同时含有阿仑膦酸钠和2 800IU维生素D3的每周1次用复合片剂。

但目前对临床长期使用阿仑膦酸钠治疗存在如下担忧，即是否会过度抑制骨重构和抑制骨微损害的修复，由此引起骨的过度矿化并使骨裂隙增加。不过，一项研究显示，阿仑膦酸钠治疗10年内能使腰椎骨矿物密度持续小幅提高，而股骨颈和转子骨矿物密度在前3年内会提高，而后维持稳定。另外，阿仑膦酸钠治疗3年后对骼嵴活组织检查的组织形态学测量结果显示，至少此时矿化正常、骨周转指数下降并没有完全抑制的证据。

“骨折干预试验（Fracture Intervention Trial）”的长期扩展期（FLEX）研究考察了阿仑膦酸钠疗法中止后对骨矿物密度的影响。结果发现完成5年阿仑膦酸钠治疗后转而服用安慰剂的绝经后妇女的全髋部骨矿物密度有一小幅下降（3.4%），虽然腰椎骨矿物密度提高1.5%，全机体骨矿物密度没有变化。骨周转标志物在中止用药后3年内缓慢提高，但最终仍低于基线值，由此证实阿仑膦酸钠具有对骨的存留效应。探索性分析也揭示，5年后两组间形态学测量法观察到的椎骨或非椎骨骨折发生率没有差异。不过，继续服用阿仑膦酸钠组患者的临床椎骨骨折风险要较转用安慰剂者低50%。

这表明有部分特定患者可在接受阿仑膦酸钠治疗5年后安全地暂停用药且骨矿物密度不会迅速下降。但在临床上是否暂停治疗，最好还是依据患者的情况而定。

1.3.2 利塞膦酸钠

利塞膦酸钠能够改善绝经后妇女的骨矿物密度并预防髋部和椎骨骨折。利塞膦酸钠每周1次用药35 mg方案对预防和治疗骨质疏松症有效，同时耐受性良好。一项研究表明，用利塞膦酸钠长期治疗对骨骼健康有益。治疗6～7年后，不仅患者的腰椎骨矿物密度持续提高，且依然对骨骼健康有益。利塞膦酸钠尚可有效地用于治疗甾体药物诱导的骨质疏松症。利塞膦酸钠与500 mg碳酸钙（calcium carbonate）片剂复合包装的制剂也已上市。

1.3.3 伊班膦酸钠

伊班膦酸钠现有每月1次用150 mg和每日服用2.5 mg两种规格制剂，在美已获准预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症。一项在2 946例骨矿物密度T得分

1.3.4 帕米膦酸二钠

帕米膦酸二钠为静脉注射制剂，它虽未获准治疗骨质疏松症，但却常在实践中被用于不能耐受口服双膦酸盐类药物疗法的那些患者。帕米膦酸二钠似能改善骨矿物密度，然而它对骨折预防的作用尚未得到临床确认。帕米膦酸二钠以每年3～4次、每次静脉内注射30～60 mg剂量方案使用，副反应则有轻度流感样症状(包括肌痛和轻度发热等)。

1.3.5 唑来膦酸

唑来膦酸是现已上市双膦酸盐类药物中抗再吸收作用最强的一个药物。唑来膦酸的骨骼存留期较长，已批准静脉内给药治疗恶性肿瘤相关高血钙症、多发性骨髓瘤和实体瘤骨转移。

一项对351例低骨质绝经后妇女进行的1年期研究显示，唑来膦酸能较安慰剂提高腰椎骨矿物密度4.3～5.1%和股骨颈骨矿物密度3.1～3.5%，且作用在各种剂量组间无显著差异。所有剂量组的骨再吸收标志物下降，并在第12个月时仍呈抑制状态；血清钙浓度第1个月时呈现下降，但第3个月时与安慰剂组相近。唑来膦酸治疗的副反应包括一过性流感样症状、肌和骨骼疼痛、恶心和发热等。唑来膦酸目前正在进行一项名为“唑来膦酸每年1次用药的健康结果和减少发生率（Health Outcomes and ReducedIncidence with Zoledronic acid ONce yearly，HORIZON）”的大规模临床研究，评定该剂量方案对绝经后骨质疏松症妇女及曾经历髋部骨折患者减少骨折发生的疗效。

1.4 甲状旁腺激素

甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）为含84个氨基酸肽，它是调控体内钙动态平衡必需的物质。钙会与甲状旁腺细胞上的钙敏受体结合，其水平和PTH分泌呈反比关系。PTH能提高肾钙的再吸收及经由它对25(OH)D的1-羟基化效应而增强肠钙吸收并提高骨重构。有关临床研究业已显示，间歇性地皮下注射PTH对改善骨矿物密度和降低骨折风险有益。一项在1 637例曾有椎骨骨折史的绝经后妇女中进行的大型、多中心、随机试验证实，每日皮下注射PTH片断即PTH (1-34)20 μg或40 μg者的腰椎和股骨颈骨矿物密度分别较安慰剂组提高9～13个百分点和3～6个百分点，椎骨和非椎骨骨折相对风险约分别降低65%和50%。周期性地给予PTH也能改善骨矿物密度，尽管没有证实该方案具有骨折预防效果。

与双膦酸盐类药物、选择性雌激素受体调节剂和雌激素等抗再吸收疗法抑制破骨细胞活性和降低骨重构不同，PTH反而会提高骨重构和改善骨骼微体系结构。接受抗再吸收疗法时骨吸收和生成标志物迅速下降，但在PTH治疗期间却有提高。尽管骨周转提高，PTH仍能改善骨质和降低骨折发生率。

特列旁肽（teriparatide）即为一种重组PTH(1-34)，已在欧美获准每日皮下注射20 μg用于治疗不能耐受其它抗骨质疏松症疗法且具高骨折风险的绝经后妇女和男子的骨质疏松症。特列旁肽通常耐受性良好，但价格却较其它骨质疏松症治疗药物贵得多。

PTH具血管扩张性质，故患者最初用药时应以坐位姿势接受药物注射。PTH的副反应包括头痛、恶心、头晕及血清和尿钙水平的暂时升高等，其中轻度高钙血症可以采用中止补钙或通过降低给药频率予以治疗。一般而言，PTH治疗期间的日总钙摄取量不应超过1 500 mg。除特列旁肽外，PTH(1-84)也已进入Ⅲ期临床阶段。PTH相关肽亦具强力骨促同化性质。

大鼠研究中发现特列旁肽能诱导骨原性肉瘤，尽管没有剂量依赖性，但可能具持续效应。出于安全考虑，目前限制特列旁肽的最长使用时间不可超过2年。有患骨原性肉瘤风险患者(儿童、放疗史者及佩吉特氏病或不明原因碱性磷酸酯酶水平升高患者等)也不可使用。

1.5 选择性雌激素受体调节剂

选择性雌激素受体调节剂属雌激素受体配基，它们会在不同组织中呈现雌激素受体激动剂或拮抗剂样的活性。雷洛昔芬（raloxifene）就是这样一种药物，现已在世界大多数国家或地区获准预防和治疗绝经后妇女的骨质疏松症。“雷洛昔芬多效评价（Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation，MORE）”试验结果显示，雷洛昔芬60或120 mg/d治疗能使腰椎骨矿物密度分别提高2.6%和2.7%，同时使椎骨骨折发生率分别减少30%和50%。雷洛昔芬还能提高股骨颈骨矿物密度，但不能减少非椎骨骨折风险。

对“雷洛昔芬相关连续结果（Continuing Outcomes Relevant to Evista，CORE）”试验的随访研究还证实，雷洛昔芬对骨矿物密度作用的维持时间可达7年之久。雷洛昔芬会提高静脉血栓栓塞、潮热和腿部痉挛等风险，但同时也能降低低密度脂蛋白胆固醇值并减少乳腺癌发生率。目前已有多种新的选择性雌激素受体调节剂，其中包括阿佐昔芬（arzoxifene）、拉索昔芬（lasofoxifene）、巴泽昔芬（bazedoxifeng）、屈洛昔芬（droloxifene）和沃司米芬（ospemifene）等业已进入Ⅱ或Ⅲ期临床试验阶段。

1.6 降钙素

降钙素（calcitonin）是一含32个氨基酸的内源性肽物质，它能经由高度亲和性受体而结合至破骨细胞并由此抑制骨再吸收。“预防骨质疏松性骨折再发生（Prevent Recurrent of Osteoporotic Fractures，PROOF）”研究显示，鼻喷雾合成鲑降钙素（salmon calcitonin）治疗可使腰椎骨矿物密度轻度提高（1.0%～1.5%），但却仅有200 IU/d剂量给药组的椎骨骨折发生率减少（约33%）。鼻喷雾降钙素不能提高股骨颈骨矿物密度，也不能降低非椎骨骨折风险。由于相对较弱的抗骨折效力，降钙素一般不作为一线骨质疏松症治疗药。DNA重组型鲑降钙素鼻喷雾剂和一种鲑降钙素的口服处方亦在研究之中。

2 新的在研疗法

现有一些新且有望的骨质疏松症疗法正处不同开发阶段，其中雷奈酸锶（strontium ranelate）已在欧盟获准上市。

2.1 雷奈酸锶

雷奈酸锶能优先分布于骨并具有在多孔骨中的分布大于皮质骨、在新骨中的分布大于老骨的特点。雷奈酸锶的体外研究显示可刺激骨生成和抑制骨再吸收，动物实验也证实它能在保存骨生成的同时通过抑制骨再吸收（减少破骨细胞表面及其数量）而提高卵巢切除大鼠的小梁骨体积。某些试验亦评价了雷奈酸锶对绝经后妇女骨矿物密度和骨折的影响。雷奈酸锶治疗引起的骨矿物密度变化必须经骨锶含量的校正。

“脊柱骨质疏松症疗法干预试验（The Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention Trial，SOTI）”显示，雷奈酸锶一日1次2 g治疗能使腰椎骨矿物密度较基线提高6.8%，而安慰剂组的相应值则是降低1.3%。在3年治疗期内，雷奈酸锶组的新椎骨骨折风险较安慰剂组减少41%。随后进行的一项总计包括5 019例绝经后妇女的称为“外周骨质疏松症治疗（Treratment of Peripheral Osteoporosis，TROPOS）”的5年期研究还显示，受试者的所有非椎骨骨折风险均减少且高风险亚组患者的髋部骨折风险也降低。对骨活组织检查，均未发现骨软化证据和原发性矿物化缺陷体征。雷奈酸锶的耐受性相对良好，它的副反应主要为恶心、腹泻、头痛和一过性骨骼肌肌酸激酶浓度升高等，这些症状随着治疗的继续会自行缓解。

2.2 单克隆抗体

核因子κB受体激活剂配基（RANKL）是破骨细胞激活的重要调控者，它表达于成骨细胞基质细胞上，能经与破骨细胞前体上的核因子κB受体（RANK）结合而致提高破骨细胞生成。骨保护素（osteoprotegerin）作为一种可溶性诱捕受体，可与RANKL结合、阻止破骨细胞激活，而绝经后妇女接受治疗后可使骨再吸收标志物迅速下降。但是患者体内会出现中和抗体，限制了骨保护素的进一步研发。

一种RANKL人单克隆抗体已被证实能够阻止RANKL与其受体结合。临床试验显示，412例绝经后妇女治疗1年（每3～6个月皮下给药1次不同剂量），结果患者的腰椎、全髋和远中1/3桡骨位置处的骨矿物密度分别较安慰剂组提高3.0%～6.7%、1.9%～3.6%和0.4%～1.3%。治疗能够降低骨周转标志物（尿和血清端肽及血清骨特异性碱性磷酸酯酶标志物），该降低期呈剂量依赖性。动物研究还提示，RANKL单克隆抗体还可改善皮质几何学和骨强度。目前，此抗体正在进行Ⅲ期临床试验，以评价长期安全性和骨折预防疗效。

2.3 其它在研新药

除雷奈酸锶和RANKL单克隆抗体外，其它有望用于骨质疏松症症状控制的在研药物还有可暂时提高内源性PTH水平的口服钙敏受体拮抗剂及骨骼抑素（sclerostin）抑制剂、整合素拮抗剂和组织蛋白酶K抑制剂等。

3 结语

骨质疏松症可使人的骨骼脆化并易骨折。严重骨折能致慢性疼痛、抑郁、病残甚至死亡，其中髋部骨折后第1年内的男、女患者死亡率分别高达30%和12%～24%。骨质疏松症预防手段包括适当补充维生素D和钙、维持健康体重、戒烟、适当锻炼和防止跌倒等。

但大多数骨质疏松症患者需以药物疗法来减少骨折风险，具体治疗方案的选择应根据患者的风险因子和骨密度测量值而作出个体化的决定。药物干预对高骨折风险者如老年人、曾骨折者、正接受皮质激素疗法和骨矿物密度T得分低下者尤为适宜，其中双膦酸盐类药物是改善这些人群的骨密度和预防骨折最常用的一类药物。不过，只有阿仑膦酸钠和利塞膦酸钠被证实能够同时预防椎骨和非椎骨骨折。特列旁肽是一种促同化药物，可改善骨微体系结构并降低椎骨和非椎骨骨折发生率。由于安全性原因，特列旁肽目前仅限于治疗处在高骨折风险中的严重骨质疏松症患者，而其骨折预防疗效是否优于双膦酸盐类药则需进一步研究。相信随着多种新型作用机制药物的研究与开发，骨质疏松症治疗有效率将进一步提高。

(马培奇编译)(收稿日期：2007-11-23)