肿瘤治疗新技术探析

[摘 要]探讨肿瘤干细胞及其药物作用的影响，对于肿瘤疾病的彻底治愈将有很大的启发。

[关键词]肿瘤 治疗 技术

中图分类号：R73 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）21-0341-01

一，干细胞与肿瘤干细胞

干细胞（stem cell）是一类具有自我更新和向多种细胞分化潜能的细胞，它可以分为胚胎干细胞（ESC）、成体干细胞（somatic stem cell）、诱导多功能干细胞（IPS）等。干细胞在动物体内的存在是广泛的，先后已在多种组织和器官中发现了各种类型的干细胞，如在畸胎瘤细胞、桑椹球细胞、囊胚内细胞团、拟胚体细胞、生殖原基细胞中发现了胚胎干细胞；在骨髓、血液和外周血、肌肉和韧带、脂肪、脐带及脐带血、胎盘和羊水、骨和软骨、神经、皮肤、内皮祖、肝脏、胰腺、小肠黏膜、垂体、成人等部分发现了成体干细胞；在胎儿肺部、皮肤等部位发现了诱导多功能干细胞；而且在各种肿瘤中也相继发现了肿瘤干细胞，如急性髓样白血病、慢性髓系白血病、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、脑癌、结肠癌、胰腺癌等。

肿瘤干细胞（TSCs）是一种特殊类型的干细胞，具备高度的增殖能力和自我更新能力，也具备多向分化的潜能。它可以通过不均一分裂产生两个细胞，一个形成新的具相同特征的肿瘤干细胞，另一个走向分化，可分化为各种类型的干细胞。而在实际情况中，TSC的分裂方式是根据它所处的组织器官的生理和病理状态而定的。当需要进行器官修复和组织更新时，就只需要采用分化的分裂方式；当仅需要维持干细胞的存在，就只需要进行产生干细胞的分裂方式；当两者都需要时，这两种分裂方式都存在。

二，肿瘤干细胞的产生

干细胞失去正常的调控而停留在分化的某一阶段无限增殖，具癌细胞特性，突变形成肿瘤干细胞导致形成肿瘤。这些被诱导的细胞倾向于积累复制的正确，在多基因多步骤的基因变化进程中，肿瘤在多阶段，多次打击后产生。被诱导细胞所处的分化状态可能也决定了肿瘤的恶性程度，细胞分化程度越低，产生的肿瘤恶性越高，反之细胞分化程度越高，则产生的肿瘤恶性越低，甚至只产生良性肿瘤。

三，肿瘤干细胞的特点

肿瘤干细胞具有以下特点：⑴自我更新性，是指一个细胞分裂为两个细胞，但其中一个子代细胞仍然保持与亲代细胞完全相同的未分化状态；而另一个细胞则定向分化，这种分裂称为不对称分裂。癌干细胞通过自我更新维持着肿瘤的持续生长。癌干细胞积累了所在肿瘤的基因突变，正是这些基因突变导致了肿瘤细胞的过度增殖，乃至转移播散，同时癌干细胞还具有转移的能力；⑵高致瘤性，癌干细胞的致瘤性因肿瘤种类不同差别较大，主要从两个方面进行评价：①癌干细胞在体外克隆形成的能力；②癌干细胞在免疫缺陷细胞动物体内的肿瘤形成能力。⑶具有多向分化潜能，能够重建相应组织所有的细胞成分。肿瘤干细胞能够形成缺乏自我更新能力但具有分裂能力的子代细胞，生理状态下称为“分化”。肿瘤缺乏分化为表型正常的成熟细胞的能力，但能发生不同程度的有限的分化，从而形成组织病变学各异的肿瘤。⑷耐药性，肿瘤治疗的主要障碍是肿瘤细胞耐药性的产生。未治愈或复发后的肿瘤对多种从未使用过的药物也产生耐药，从而使肿瘤治疗的效果得不到显著提高。对肿瘤耐药发生机制的研究和寻找开发逆转耐药的药物是当前值得研究的重要课题。耐药性是癌干细胞的特征之一，因而不少报道认为癌干细胞耐药性的存在是导致肿瘤化疗失败的主要原因。肿瘤细胞耐药性形成的因素主要包括：药物靶标的突变或过表达、使药物失去活性以及使细胞内药物减少等。目前对于肿瘤细胞耐药产生的机制有4种模型：经典模型认为一个或多个肿瘤细胞获得基因突变后产生耐药，化疗后这些耐药的克隆仍然存活并增殖；第2种，肿瘤干细胞学说认为，肿瘤中存在的肿瘤干细胞表达ABC转运蛋白，使得其天然具有抗药性；第3种为“获得性耐药模型”，该模型认为肿瘤干细胞表达ABC转运蛋白，能避免化疗药物的杀伤存活下来，之后获得突变，从而产生耐药性；第4种为“内源性耐药模型”，该模型认为肿瘤中的干细胞和各种已分化的细胞均具有内在的耐药性，故化疗对它们作用不大或没有作用，结果肿瘤无限生长。这四种模型都能单独圆满解释肿瘤耐药问题，因此肿瘤耐药性的产生可能是多种因素综合作用的结果。同时，由于干细胞多数处于静息期，而大多数药物主要作用于细胞周期或分裂期细胞，从而导致耐药。

四，药物对肿瘤干细胞的作用

ABC转运蛋白抑制剂：第1代ABC转运蛋白抑制剂（如维拉帕米、环孢菌素A）治疗肿瘤特异性不强，效果不理想且有细胞不良反应[3]。第2、3代ABC转运蛋白抑制剂（PSC833、VX-710、GF120918、LY335979），体外实验效果令人满意，但是其临床应用效果并不令人满意。ABC转运蛋白抑制剂效果不理想原因可能是多方面的：①判断标准有偏差，目前衡量药物对肿瘤的疗效是通过肿瘤缩小程度来衡量的，而根据干细胞理论，肿瘤干细胞在肿瘤中只占极少的部分；②可能没有找准转运蛋白的作用靶点。如Hirschmann-Jax C等表明干细胞过表达ABCG2，而非ABCB1。③肿瘤蛋白转运体种类较多，且活性相互之间有一定的重叠，转运蛋白抑制剂如果只针对一种转运体不能完全阻止耐药的产生。④ABCB1与其他化疗药物相互作用而影响了其药代动力学。⑤所试验的ABC抑制剂有可能并没有有效的杀伤肿瘤干细胞。虽然ABC转运蛋白抑制剂现在并没有取得较好的效果，但是它作为治疗肿瘤的一种根本方法不可忽视。

靶向抑制：影响BCR-ABL肿瘤蛋白稳定性的HSP90抑制剂与伊马替尼联合应用可以克服突变细胞株的耐药，并显示对慢性髓性白血病（CML）干细胞的抑制效应，对BCR-ABL阳性白血病的治疗很有潜力。肿瘤细胞中与细胞增殖、抗凋亡相关的多种激酶、生长因子受体和转录因子都属于HSP90的作用底物，它们的分子构象的成熟及稳定均依赖于HSP90的分子伴侣功能。Peng等利用CML小鼠建立模型，证明HSP90抑制剂IPI-504可以靶向抑制CML干细胞。OtsukiT等利用HSP90抑制剂和伊马替尼联用对BCR-ABL阳性的白血病显示出良好的效果。

细胞周期抑制：卡莫司汀（BCNU）是烷化类抗癌药，具有较高的脂溶性，易通过血脑屏障，是脑肿瘤的经典化疗药物。杨智勇等利用卡莫司汀作用于体外培养的脑肿瘤干细胞，通过干扰S期DNA的合成，表现出明显的抑制作用，但有一定的耐药性。

丙戊酸钠（VPA）能够通过上调p21WAF1的表达，阻滞MUTZ-1细胞于G0/G1期，最终抑制肿瘤细胞的增殖并诱导其凋亡。

总结

①因为肿瘤干细胞要维持自身的稳态，因此要深入研究调节肿瘤干细胞自我更新的信号通路和微环境，特别是肿瘤干细胞和正常的细胞所不同的调节机制。可采用破坏为癌干细胞提供养分和保护的微环境，抑制增殖和成瘤的能力，或者抑制癌干细胞信号通路和相关酶的活性，削弱其增殖能力。②研究肿瘤干细胞特殊的表面标志物，才能明确靶向肿瘤干细胞。③需要进一步研究肿瘤干细胞的分化机制，控制其分化的过程，如诱导其分化，消耗其分裂潜能，从而达到抑制肿瘤发展的目的。④诱导凋亡，可以用靶向性病毒载体携带促凋亡基因诱导癌干细胞进入凋亡程序，达到清除癌细胞的目的。⑤增加癌干细胞对放疗和化疗的敏感性，抑制其抗性相关蛋白的表达，才能提高放化疗的有效率。