Wnt信号通路与肿瘤干细胞

基金项目 国家自然科学基金资助项目(30471225)

关键词 Wnt信号通路 肿瘤干细胞 肠癌 乳腺癌 皮肤癌

doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2012.13.009

Wnt信号传导通路是一古老的进化上高度保守的信号系统，与其他的数条信号系统一起调控胚胎发育，维持成体组织细胞自我更新平衡。Wnt信号系统激活物突变，抑制物功能消失，导致肿瘤干细胞自我更新失控，过度增殖，分化成熟障碍，是各分化阶段肿瘤形成的主要原因。因此，Wnt信号通路与肿瘤干细胞是肿瘤发生发展的两个重要方面。

Wnt信号通路表达遗传调节作用与干细胞特征之间的关系

Wnt信号通路活化是上皮瘤的一个重要特征，在转移，上皮间质转化方面发挥重要作用。基于上皮瘤细胞间质转化这一类胚胎干细胞特征，不难理解Wnt信号通路在维持干细胞特征方面的重要性。实验发现，Wnt通路调控单个的靶基因，不紧依赖局部的效应元件，同样依靠β-Catenin C末端募集数个染色体修饰因子形成特殊的染色体功能和结构区域。在果蝇研究中发现，转录因子CBP依赖Wnt信号调节组蛋白乙酰基转移酶活性，引起Wnt效应元件周围染色体大范围的改变［1］。BRG1也同样具有这一效应，在体外和培养细胞实验中发现，BRG1中介端粒逆转录酶与Wnt通路靶基因绑定，从而激活一系列Wnt反应因子。另外，经典Wnt转录因子LEF/TCFs能强有力诱导DNA弯曲形成，创造更大的机会募集大量的白与DAN结合［2］。在Wnt通路所诱导的一系列变化对维持干细胞及肿瘤干细胞特征是非常重要的［3］。

Wnt信号通路与肠癌干细胞

基于Wnt/β-catenin信号通路与肠上皮细胞生物标记的内在关系，人们推测，相关基因突变后促发Wnt信号通路瀑布式活化是引起肠上皮恶性转变的始动因素。APC是第一个被发现的人类Wnt信号通路相关基因，而APC在80%的结肠癌中表达缺失。类似人类疾病，诱导APC，β-catenin突变，将导致小鼠模型小肠绒毛隐窝大量息肉及结肠癌发生［4］。因β-catenin突变体类似APC基因缺失，同样诱发小鼠结肠息肉，故确认APC是通过β-catenin在腺瘤形成过程中发挥作用。有研究讨论是否正常小肠干细胞能转化成癌干细胞，Clever等有条件的消除Lgr5-cre阳性表达小鼠小肠干细胞的APC基因功能，结果干细胞迅速转化［5］，3～5周后在小肠和结肠发生转化的细胞仍存留在隐蔽底部，并且产生大量的Lgr5+的腺瘤。相反，在短时干扰细胞，当APC缺失内皮腺瘤生长迅速停止。这说明，干细胞的APC特征丢失，减少Lgr5+瘤的形成，并保留祖细胞特征。Prom1表达与小肠隐窝底部细胞关系密切，且与Lgr5+干细胞具有高重叠率［6］。这些研究表明，Wnt/β-catenin信号通路异常激活诱导肠干细胞向肿瘤干细胞转化，是肿瘤起源的重要标记。

Wnt信号通路与乳腺癌干细胞

研究表明，Wnt信号通路成员分子如Wnt1、β-catenin、APC异常表达，瀑布式活化该通路诱发乳腺组织超常增生，成瘤。Varmus等发现乳腺癌干细胞是Wnt信号通路诱导乳腺腺体肿瘤发生的重要靶细胞［7］。Visvacler等发现MMTV-Wnt转基因小鼠乳腺细胞中存在明显的乳腺干细胞增殖。来源于Wnt转基因小鼠的乳腺腺体干细胞，其基本特征性标记K14高表达，说明Wnt1的高度活化将导致干细胞分化停滞，继而停止向多功能干细胞分化［8］，更多数据表明乳腺干细胞的数量代表Wnt信号活化的程度。

Wnt信号通路在皮肤癌干细胞中的作用

Wnt/β-catenin信号通路在皮肤癌干细胞中发挥着重要作用，Huelsken等在小鼠表皮肿瘤中发现一些分子标志，这些特征类似于过度增生上皮中的上皮干细胞［9］。在正常的小鼠皮肤组织，CD34+干细胞增多不超过角化细胞总数的2%。皮肤瘤的形成先后受两个步骤的诱导，10%Ras突变且高表达的CD34+干细胞可发现DMBA和TPA。这种DMBA和TPA阳性干细胞诱导成瘤能力比未经第一步诱导的CD34+干细胞高出百倍。这些经历二步过程后形成的肿瘤保留少量类似于母细胞的CD34+肿瘤干细胞，在这些干细胞中β-catenin在细胞核上有一特定的定位，这一现象类似于人类皮肤癌干细胞。更有意义的发现是：用三苯氧胺有条件的祛除这些肿瘤干细胞的β-catenin作用，肿瘤干细胞生物学特征完全逆转，细胞实现最终分化［10］。虽然Wnt/β-catenin信号通路调控着正常皮肤干细胞向毛细胞增殖分化的过程，然而在上皮肿瘤中却在维持肿瘤干细胞特征方面发挥重要作用［11］。Wnt/β-catenin信号通路的一系列靶基因，如C-myc在胚胎时期上皮组织分化，上皮肿瘤形成过程都起重要作用。

肿瘤干细胞与肿瘤的发生、复发、耐药性密切相关，因此探讨Wnt/β-catenin在肿瘤干细胞中的作用以及针对这一通路成员的靶向治疗，有望成为解决这些问题的一新策略。

参考文献

1 Mosimann C,Hausmann G,Basler K.Beta-catenin hits chromatin:regulation of Wnt target gene activation.Nat Rev Mol Cell Biol,2009,10:276.

2 Barker N,Hurlstone A,Musisi H,Miles A,Bienz M,Clevers H.The chromatin remodelling factor Brg-1 interacts with beta-catenin to promote target gene activation.The EMBO Journal,2001,20:4935.

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5 Barker N,Ridgway RA,van Es JH,van deWetering M,Begthel H,van den Born M,et al.Crypt stem cells as the cells-of-origin of intestinal cancer.Nature,2009,457:608.

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8 Vaillant F,Asselin-Labat ML,Shackleton M,Forrest NC,Lindeman GJ,Visvader JE.The mammary progenitor marker CD61/beta 3 integrin identi?es cancer stem cells in mouse models of mammary tumorigenesis.Cancer Research,2008,68:7711.

9 Malanchi I,PeinadoH,Kassen D,Hussenet T,Metzger D,Chambon P,et al.Cuta-neous cancer stem cell maintenance is dependent on beta-catenin signalling.Nature,2008,452:650.

10Yang SH,Andl T,Grachtchouk V,Wang A,Liu J,Syu LJ,et al.Pathological responses to oncogenic Hedgehog signaling in skin are dependent on canonical Wnt/beta-catenin signaling.Nature Genetics,2008,40:1130.

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