中药红曲降血脂药理作用及其处方制剂分析

[摘要] 探讨中药红曲的降血脂作用及其原理,并对市面上各种处方制剂(产品)的各个方面进行分析,对比各种制剂的剂型、处方的组成及药理作用。结果显示,红曲的降血脂作用明显,并且在食疗和正规治疗用药方面均有疗效。

[关键词] 红曲;降血脂;药理作用;制剂;产品

[中图分类号] R28 [文献标识码] A[文章编号]1673-7210(2010)05(c)-079-02

中药红曲在中国的应用源远流长,自古至今就是一个具有药用和食用价值的典型代表。本品性温、味甘,具有活血化瘀、健脾消食之功效,主治产后恶露不净、瘀滞腹痛、食积饱胀、赤白下痢、跌打损伤等症。近年来,随着科学技术水平的提高以及人们对传统中药的日益重视,红曲的药用价值也越来越受到人们的关注。1979年日本学者Endo从泰国出产的红曲米中分离筛选出具有降脂作用活性成分Monaeolin K(又称Ipvastarjn,酸式洛伐他汀)之后,研究还发现红曲中还含有麦角甾醇、生物黄酮、皂苷、膳食纤维、氨基多糖等丰富的生理活性物质,具有降血脂、降血压、降血糖、抗肿瘤、抗疲劳、增强免疫力等广泛的药理作用[1-2]。

美国研制的纯品药物酸式洛伐他汀(lovastiatin,美降脂mevacor)具有很强的降低胆固醇的作用。我国也有一些红曲制剂问世,如脂必妥、红曲胶囊、血康胶囊、欣脂康胶囊、红曲黄酮片、菊龙饮等,也均有较好的降脂作用[3]。

1 降血脂

1.1 食疗上的降脂作用

我国福建、台湾、浙江等东南沿海多省一向利用红曲酿制红酒,红曲还能制醋,食醋中混入红曲霉菌发酵液作为高血脂患者的食疗品。

1.2 降血脂的药理作用

20世纪70年代,日本从红曲霉的次生级代谢产物中发现了能够降低人体血清胆固醇的物质“Monacolin K”引起了医学界对红曲米的关注。1985年,美国科学家找出了Monacolin K抑制胆固醇合成的作用机制。Endo等对含降脂红曲的洛伐他汀及其类似物进行了较为全面的研究,发现了对人体胆固醇合成中的关键HMG-CoA(羟戊二酰酶A)还原酶产生抑制的Monacolins,包括Monacolin J、K、M、X等,其中Monacolin K较其他组分抑制HMG-CoA还原酶能力强。

2 功能红曲及主要成分莫纳可林(Monacolin-k,M-K)结构特点

M-K有两种同分异构体:内脂式(闭环)M-K和酸式(开环)M-K。内脂式M-K是一种前体药物,它本体无活性,需经人体产生羧基酯酶水解开环才具药理活性。从天然发酵红曲米中检出的活性物质经质谱测定,分子结构如经羧基酯酶水解内脂环型M-K之后形成的开环羟基酸型M-K,可直接通过竞争性抑制3-羟基-3-甲基戊二酰CoA还原酶来抑制人体的胆固醇合成。

3 活性物质的降脂作用机制

功能红曲的主要成分M-K是一种新型降血脂药物,其化学结构与HMG-CoA结构相似,能竞争性地与HMG-CoA还原酶结合从而降低该酶活性,发挥抑制内源性胆固醇的合成作用,通过增高载脂蛋白受体活性,而降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL),升高极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL)的血浆脂蛋白浓度,代偿性地增高LDL受体的活性,致使促进血浆中LDL清除,从而达到降低血浆中胆固醇浓度的目的。人体血液中含有洛伐他汀时会产生降低总胆固醇浓度,成年人血液以20 L为参照,所需有效剂量约100 g即可出现降脂作用[1]。

4 药理、毒理学试验

以默沙东药厂的产品Mevacor为对照,研究了功能红曲对高脂家兔、鹌鹁模型的降脂作用。结果表明,功能红曲对内源性高胆固醇血症,有显著降低血清TC浓度、TC与HCL-C比值的作用。通过对动物模型进行的相当于临床用药量500倍的急性毒性试验,和相当于临床用药量30、60倍的长期毒性试验,证明了它几乎没有毒副作用,口服是安全的。

5 红曲固体发酵产Monaeolin类化合物研究

近年来,随着包括从红曲在内的丝状真菌中发现的HMG-CoA还原酶抑制剂Momacolins(他汀类)降脂药物的上市,在亚洲国家开始对由固体发酵技术所产含HMG-CoA还原酶抑制剂的红曲进行了较为深入的研究。

5.1 传统意义上的红曲

在亚洲国家,红曲霉在粮食上发酵而成的产品(红曲)作为一种传统的发酵食品,在酿酒和食品上的应用已有相当长的历史;但普通红曲中绝大部分不含Monacolln类物质,这与其用途有关。这种固体发酵是以积累红曲菌体量为目的,而不产红曲次生代谢物Moneolin类化合物。

5.2 固态发酵法产Monaeolin类化合物的研究动态

Monaeolin类化合物的代谢调控主要与红曲生物量积累到一定程度之后进行的次生代谢有关,其受多种因素的影响。传统的生产普通红曲的固体发酵技术很难生产出质量稳定的含Monaeolin的红曲。用固体发酵技术生产丝状真菌次生代谢产物的此前没有先例。调脂红曲研究的核心内容和技术关键就是采用全新控制微生物次生代谢的固态发酵技术生产红曲次生代谢产物Monacolin类化合物,其难度远高于以生物量积累为目的的传统发酵技术。日本、韩国等亚洲国家和台湾地区在20世纪80年代末期开始进行固态发酵法生产含Monacolin类物质的红曲的研究和开发,目前上述地区从有限的公开发表的资料和已上市的产品看,其固体发酵技术水平低于4 mg/g(Monacolin K含量)。

6 我国对天然降脂红曲的研究

我国在这方面的研究也始于20世纪80年代末期,地奥制药公司第一个推出了有Monacolin的红曲为单味成分的降脂新药――脂必妥。脂必妥的主要成分是天然降脂红曲,该成分与单纯的Lovastatin相比,含相同Lovas-tatin剂量情况下红曲具有更强的降脂综合疗效,并降低了长期服用他汀类而可能产生的毒副作用,其效价较符合我国国情。随后北大维信又开发出以Monacolin化合物的红曲提取物为主要成分的药物――血脂康胶囊。

7 中药红曲的各种处方制剂及其分析

7.1 脂必妥片

脂必妥片是由成都地奥制药公司研制的用于调整血脂的中成药。其主要成分是天然药物红曲,化学成分是洛伐他汀、辛伐他汀及其同系物。实验证明它们在降低血脂方面有协同作用,具有显著降低血清胆固醇及三酰甘油的作用,降低TC及TG的总有效率分别为80.9%、85.5%。实验组和对照组均能显著降低TC、TG和LDL,而且两者在降低TC和TG方面均无显著性差异。它的作用机制是抑制肝脏内羟甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶,阻止HMG-CoA向甲羟戊酸转化,减少内源性胆固醇合成,使内源性胆固醇耗竭,降低血清胆固醇水平。通过负反馈调节,刺激了肝细胞表面的LDL受体表达数目,使LDL及其前体IDL生成减少,清除增加,还改变VLDL的组成,并使其生成减少,从血清中清除增加,还降低三酰甘油,升高HDL水平,从而达到调脂和降脂作用。脂必妥价格低廉、效果好,是高血脂患者长期使用的降血脂药物,但在应用降血脂药物的同时,也要认真的调整饮食,少食用含饱和脂肪酸高的食物,多食用含不饱和脂肪酸的食物,并增强运动。饮食、锻炼与药物合用,可起到很好的作用[2]。

7.2 血脂康胶囊

血脂康胶囊含天然他汀成分,与西药他汀类药物相比,临床应用不良反应发生率低,降低血脂疗效显著。

7.2.1 经我国多个临床药理基地及单位用药8周324例临床疗效观察证明,血脂康具有疗效确切的降脂作用,对于非胰岛素依赖性糖尿病患者也有肯定的疗效。

7.2.2 国家“九五”攻关课题“血脂康调整血脂对冠心病二级预防的研究”,入选样本4 870例,平均随访时间4年,最长7年零2个月,实验结果表明,与对照组相比,血脂康组使冠心病患者再次发生心肌梗死的相对危险降低60.8%;发生冠心病死亡的相对危险降低31.0%;因各种原因导致的总死亡相对危险降低32.9%,使需要进行经皮冠脉腔骨介入治疗和冠脉旁路移植术的患者减少33.3%,取得了理想的效果[4]。

7.2.3 血脂康胶囊由红曲菌发酵而成,其主要有效成分之一为洛伐他汀,并含有磷脂酰胆碱,且可能有除洛伐他汀外的羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂活性成分。血脂康在调脂的同时,可明显降低冠心病患者体内的炎症因子水平,减少心脏事件[5-6]。

7.3 血康胶囊

7.3.1 方剂组成由红曲、银杏叶、丹参组成的复方制剂。

7.3.2 方剂分析祖国医学认为,高脂血症属于“痰湿”、“浊阻”范畴,故治疗多以祛湿化痰、活血化瘀为主。①红曲消食活血,银杏润肺祛痰,丹参活血化瘀,均具有良好的预防和治疗高血脂症的作用。②银杏叶中含有银杏总黄酮和内酯,能防止血栓的形成,改善血液的流动性,增加红细胞的变形能力,降低血液黏度,改善循环障碍。③丹参主要成分为丹参素,具有抗凝血、促纤溶、抗血栓形成的作用,对抗血脂氧化,抑制血液黏附分子的表达。

7.3.3 血康胶囊对血脂调节作用研究结果表明,红曲中含有血脂调节剂HMG-CoA还原酶抑制剂――洛伐他汀,且它是红曲的主要药效成分之一。洛伐他汀可竞争性地阻断肝脏胆固醇的合成,在使血清TC降低的同时,升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL),此类化合物被认为是目前最为安全有效的血脂调节剂[3]。

7.4 红曲黄酮片

红曲黄酮片是以红曲为主要原料配以大豆异黄酮、山楂、决明子、泽泻等加工制成。红曲黄酮片能降低血清胆固醇和三酰甘油水平,其降血脂活性成分可能复合多样。山楂既有活血化瘀的作用,又是消油腻肉食积滞的良药,其提取物中含有多种活性成分,如黄酮类化合物、有机酸、膳食纤维和固醇等,而黄酮类化合物具有降血脂作用。

7.5 富硒他汀片

富硒他汀片是我国采用生物技术研制而成的新产品,是洛伐他汀与硒的复合剂。商品名:益脂康片,具有调节血脂的保健功能。每片650 mg,他汀含量为550～650 mg/100 g,硒含量为170 0～190 0 μg/100 g,每片中含他汀4 mg,含硒1.7 μg。硒是体内谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成成分,对细胞膜的结构有保护作用,对机体免疫力有促进作用。富硒他汀片可以调节血脂,对心脑血管疾病有预防和保健作用。

综上所述,中药红曲的各种产品制剂均是复方制剂,各种成分均可以增强红曲的降血脂作用,还可以对其他方面的疾病有治疗和保健的作用。红曲除了对高脂血症有确切的疗效外,还可以治疗高血压病、糖尿病、动脉粥样硬化引起的冠心病、脂肪肝、局部软组织炎症、治疗或预防骨质疏松症及抗肿瘤、抗疲劳等,且安全性高。随着科学技术水平的提高及人们对传统中药的日益重视,红曲的药用价值也将越来越受到人们的关注。

[参考文献]

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[3]孙美珍,田林华,迟家敏.血脂康对Ⅱ型糖尿痫糖、脂代谢的影响[J].中华内科杂志,1998,37(6):374.

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(收稿日期:2010-02-09)