培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌的临床观察

摘要：目的 分析培美曲塞二线治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的疗效及不良反应。

关键词：培美曲塞；非小细胞肺癌；二线化疗

肺癌是临床常见的恶性肿瘤，死亡率居恶性肿瘤之首。其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer）占80%左右，多数患者确诊时已处于晚期，失去手术机会。晚期NSCLC主要以化疗为主，标准一线方案是以三代化疗药（紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨、长春瑞滨）联合铂类，总的有效率30%～40%，中位生存期10个月[1]。一线治疗进展后，二线治疗总体有效率

1 资料与方法

1.1 一般资料 晚期NSCLC患者24例（男性14例，女性10例）。年龄45～75岁，平均64.2岁。PS0～2分。所有病例均经病理学或细胞学确诊，经历一线化疗后复发或进展。其中2例患者曾服用厄洛替尼或埃克替尼靶向治疗。临床分期：IIIb期 10例（41.7%）、IV期14例（58.3%）。病理类型：腺癌 20例（83.3%）、鳞癌 4例（16.7%）。所有病例化疗前血常规、肝肾功能、心电图基本正常，近1个月内未接受其他抗肿瘤治疗且有可以客观评价的临床观察指标。

1.2 治疗方案 培美曲塞500mg/m2，加入0.9%氯化钠溶液100ml静脉滴注，不少于10min，21d为1周期。用药前1w开始口服金施尔康，1片/d，直至末次化疗后21d。使用培美曲塞前1w肌肉注射维生素B12 1000μg/次，9w重复1次，使用培美曲塞前1d、治疗当天、治疗后1d，口服地塞米松4.5 m g/d，2次/d。化疗过程中给予止吐、护肝等治疗措施。

1.3 评价标准 疗效评价按照RECIST疗效评定标准评定为：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）；以CR+PR计算总有效率（RR）。以CR+PR+SD计算疾病控制率。毒性分级根据WH O抗肿瘤药物急性与亚急性毒性反应分度标准评价，分成0～IV度。

2 结果

2.1 近期疗效 24例患者中无CR病例，PR 2例，SD 13例，PD 9例。有效率（CR+PR）8.3%（2/24），临床获益率（CR+PR+SD）62.5%（15/24）。中位生存期7.8个月。

2.2 不良反应 培美曲塞不良反应总体比较轻，主要为乏力，骨髓抑制以粒细胞减少为主，24例患者中III度粒细胞减少1例（4.2%）；血小板减少3例（12.5%）。其他非血液学毒性主要表现为乏力、肝功能异常、口腔炎及腹泻等，但都为I～II级，经对症处理后均能缓解，不影响治疗（见表1）。

3 讨论

培美曲塞是一种新型多靶点抗叶酸制剂，它能同时抑制胸苷酸合成酶（TS）、二氢叶酸还原酶（DHFR）、甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶（GARFT）等叶酸依赖酶。这些酶参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸生物合成，导致嘌呤和嘧啶合成障碍。使细胞停滞于S期。从而促进肿瘤细胞的凋亡以达到抗肿瘤作用[3]。对非小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠道肿瘤等多种肿瘤均有抑制作用。由于大多数晚期肺癌患者病情进展后，一般情况不佳、生存期短。化疗主要作用是改善生活质量。H a n n a 等[4]进行一项大型随机Ⅲ期临床研究，571例经过多次化疗的非小细胞肺癌患者，随机分为两组：283例接受多西紫杉醇治疗，288例使用培美曲塞治疗。结果培美曲塞和多西紫杉醇总有效率分别为9.1%和8.8%；培美曲塞组的中位生存时间为8.3个月，多西紫杉醇组为7.9个月，差异无统计学意义。而毒副反应方面培美曲塞组中5%的患者发生Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少，而多西紫杉醇组中却达40%，两者差异有统计学意义。中性粒细胞减少减少性发热、转氨酶异常、脱发等不良反应培美曲塞组也显著降低。基于这一研究结果，美国FDA在2004年8月正式批准培美曲塞用于复发和进展非小细胞肺癌的二线治疗。目前研究显示TS的表达在腺癌中最低、鳞癌次之，而小细胞肺癌最高。目前有关培美曲塞的多项临床研究都显示培美曲塞在非鳞癌中优于鳞癌。非小细胞肺癌的NCCN（美国国立综合癌症网络）指南也明确指出培美曲塞适用于肺腺癌和大细胞肺癌、NOS（组织类型不明确）患者。

本组24例患者是经过多次化疗的NSCLC患者，其中2例患者服用过厄罗替尼、埃克替尼，予以培美曲塞单药化疗后，总有效率为8.3%（2/24），临床获益率为62.5%（15/24），中位生存期7.8个月，与文献报道相似。观察到的培美曲塞的主要主要毒副反应是乏力、骨髓抑制、肝功能异常等，I～II度多见。经地塞米松、叶酸、维生素B12以及对称处理后可避免或减轻。总体反应可耐受，没有出现因治疗反应而退出治疗或减量的病例。

因此，培美曲塞二线治疗既往化疗失败晚期非小细胞肺癌，尤其非鳞癌患者，具有较好的疗效和安全性，毒副反应轻。患者的耐受性良好，值得临床推广。参考文献：

[1]汤红端.培美曲塞治疗晚期非小细胞肺癌的观察和护理[J].海南医学.2010，21（8）：148.

[2]张树才，王敬慧，农靖颖，等.2010年非小细胞肺癌NCCN指南解读[J].结核病与胸部肿瘤，2010，9（2）：148-156.

[3]曹圉颖，徐巧玲，傅得兴.多靶点抗肿瘤药物培美曲塞二钠[J].药物不良反应杂志，2006，8（2）：148-150.

[4]邱宇安，陈火国，靳文剑.培美曲塞二线治疗老年晚期非小细胞肺癌的疗效分析[J].实用癌症杂志，2011，26（1）：66.编辑/苏小梅