妊娠合并重症肝炎的诊治进展

重症肝炎又称爆发性肝炎，是短期内大量肝细胞坏死或变性引起的肝功能不全、凝血功能障碍等一系列综合征，起病急，病情进展快，严重威胁着母儿健康。文献报道中，发展中国家妊娠合并重症肝炎的发病率及死亡率远高于发达国家，其中亚洲、非洲最高，产妇死亡率约为56%～75%，而胎儿死亡率为37%～49%[1～4] 。 据全国孕产妇死因调研协作组 1991 年报道 ，妊娠并发肝炎占我国孕产妇死因顺位第6位。

1 妊娠合并重症肝炎的发病原因

在我国重症肝炎的发生仍以病毒感染为主，按病原学分类有甲、乙、丙、丁、戊，其中妊娠期肝炎以乙型、戊型居多，乙肝、戊肝及乙肝与其他型肝炎重叠感染为重症肝炎的主要原因。但少数重症肝炎患者病原学检查为阴性，可能与药物或其他毒物有关[2，3，5]。而妊娠期病毒性肝炎更易发展为重症肝炎，主要原因有：血清白蛋白含量随着血容量的增加而下降，孕妇新陈代谢加快使糖原贮备降低，肝脏抗病能力减弱；妊娠期大量雌激素需在肝脏内代谢，以及胎儿的代谢产物需经母体肝脏完成，加重了肝脏的负荷；分娩或手术、物使用及产后出血、感染等因素加重肝脏损伤；合并妊高症时，更加重了肝损伤，以上因素共同影响，可使肝细胞大量坏死[6，7]。

2 妊娠合并重症肝炎的诊断[6～8]

2.1 发病时间 可发生在妊娠各期，以晚期发病最多，Brohi Z.P.等人的临床研究中得出：在52个确诊为重症肝炎的孕妇中，其中11.5%发生在妊娠早期，7.6%发生在妊娠中期，80.7%发生在妊娠晚期[9]。

2.2 起病急，多以黄疸为首发表现，皮肤、巩膜黄染，尿色深黄等，且黄疸进行性加重（血清总胆红素每天增加> 17.1 μmol/L， or 血清总胆红素>340 μmol/L）；

2.3 消化道症状较重：表现为厌食，以及顽固性恶心、呕吐、腹胀、腹水等， 肝浊音界变小，出现肝臭气味，肝功能明显异常，胆酶分离，低蛋白血症、白/球蛋白倒置；

2.4 精神神经症状明显 表现为行为异常、性格改变，可有兴奋、烦躁不安、扑翼样震颤，后期则表现为意识障碍，由嗜睡转为肝性昏迷。

2.5 凝血功能障碍 严重的出血倾向，如胃肠道出血、产后出血、尿血等，凝血酶原活动度

2.6 急性肾功能衰竭、肝肾综合征：肾血流量减少导致少尿或无尿，严重时引起肾小管坏死，出现急性肾功能衰竭。肝肾综合征为多器官衰竭的一种表现，临床特征是无原发肾病史，突然出现少尿、无尿、自发性氮质血症等。

3 鉴别诊断

3.1 妊娠期急性脂肪肝 多发生于妊娠晚期，起病急，病情重，病死率高。其病原学检查多为阴性，既往多没有肝病史；起病无明显特异性症状，以消化道症状为主，如腹痛、恶心、呕吐等，进而发展为急性肝功能衰竭，表现为DIC、消化道出血等。早期即可出现肾功能损伤，如高血压、蛋白尿、高尿酸血症等。肝活检见严重脂肪变性为确诊依据[4]。

3.2 妊娠期肝内胆汁淤积症：多发生于妊娠晚期，病原学检查为阴性，以瘙痒、黄疸为主要症状，血清胆汁酸升高明显，转氨酶及血清胆红素可有轻至中度升高。肝活检主要为胆汁淤积[10]。

4妊娠合并重症肝炎的治疗

妊娠合并重症肝炎病情凶险，母儿死亡率高，在不同医疗条件下治疗措施也有所不同，关键是挽救患者生命，降低母婴死亡率。救治过程中需要多科室共同协作，其中产科处理又是非常重要的环节[6，7，11，12]。

4.1 绝对卧床休息，专人护理，记录生命体征及出入量，持续吸氧纠正低氧血症。低脂、低蛋白（≤20g/d，或每天

4.2 补液，维持水、电解质及酸碱平衡：避免诱发各组织、器官水肿，每日补液量可参考24h尿量加1000ml补给。高血糖素1mg+胰岛素10U+10%葡萄糖500ml静滴，可加强糖的利用，抗细胞坏死，同时补充维生素B、C、K和辅酶A等。并且根据血电解质测定结果随时纠正电解质紊乱，动态监测血氨及酸碱平衡，结合患者情况及时处理。

4.3 肝性脑病的防治：根据其病因的3种学说，即氨中毒学说、假性神经递质学说及氨基酸代谢失衡学说进行临床治疗。

4.3.1 降血氨 偏碱中毒时，选用精氨酸15～20g/d加入葡萄糖中静滴，偏酸中毒时，选用醋谷胺0.6g/d加入葡萄糖中静滴。20ml门冬氨酸钾镁+10%葡萄糖250ml静滴，可促进氨及二氧化碳代谢，并补充镁钾，但肾功能不全及高钾血症者禁用。

4.3.2 补充支链氨基酸 输14氨基酸-800，250ml加等量10%葡萄糖每分不超过3ml，2次/d；或支链氨基酸-3H注射液250ml，静脉滴注，1～2次/d，可促进肝细胞增生和肝功能恢复。

4.3.3 减少毒性氨等肠道产物：口服新霉素或卡那霉素抑制肠内细菌繁殖，减少氨等有毒物质的形成和吸收；或乳果糖30ml、0.9%氯化钠100ml、诺氟沙星1g高位低压灌肠，使肠道pH达5～6以下，以利血氨形成胺盐排出体外。

4.4 防治肝肾综合症 积极治疗原发病的同时应密切关注尿量，为保证足够血容量及尿量需积极补液，在此基础上若发现尿少、无尿等，及时使用利尿剂呋塞米，60～80mg/次，2～3h可重复给药，仍无效，及时行血液透析治疗。

4.5 促肝细胞生长：胎肝细胞悬液200ml，静脉滴注，每日或隔日1次，可用3～5次，效果甚好。促肝细胞生长素80～100mg加入10%100ml葡萄糖滴注。

4.6 人工肝辅助支持治疗 人工肝辅助支持治疗重症肝炎现临床上已广泛使用，包括血液透析、血液灌流、血浆置换等；其治疗的主要目的是暂时代替肝脏功能，及时有效的清除血浆中的胆红素、胆酸、内毒素等，并能补充蛋白、凝血因子等物质。该治疗一般在产后进行，治疗应掌握时机，在未形成不可逆的病理改变之前进行治疗更有意义。若经3～4次血浆置换治疗后各项肝功能指标无好转趋势，提示预后差，应积极创造条件行肝移植。然而血浆置换治疗也存在着一些不足：损失了大量的白蛋白、球蛋白及各种酶，一些对肝细胞再生有促进作用的生长因子也被清除；异体血浆引起的过敏及血液疾病的传播；低血压及低血压趋向。而且目前人工肝辅助支持治疗的费用仍较高，患者及家属在考虑的过程中就有可能错过治疗的最佳时间[13]。

4.7 抗病毒治疗 多项临床研究均提示：对于HBV型重症肝炎患者，予以核苷类抗病毒药物治疗可以抑制病毒复制，改善肝脏生化功能，并可以降低母婴死亡率及母婴传播率[14]。在抗病毒药物中，拉米夫定、替比夫定、替诺福韦在FDA妊娠药物分级中属于B类，在妊娠中晚期使用较安全。

4.8 预防感染 无论是否有感染征象，均应选择对肝肾影响较小的广谱抗生素，并视检验结果进行调整；注意保护隔离措施，进行外阴及口腔护理；密切关注肠道菌群平衡。

4.9 防治DIC 在无产兆或术前高度怀疑DIC或确诊DIC可使用小分子肝素抗凝治疗，因肝脏对肝素灭活能力减弱，需小剂量使用。在临产、产后及术后24h内应以输温鲜血、冻干血浆等为主，肝素使用需谨慎，避免出血或形成血肿，部分学者认为也可加用25mg肝素缓慢静滴，以后隔4～6h视试管法凝血时间及病情变化继续给药，若应用得当，可迅速逆转病情。

4.10 纠正凝血功能 可补充凝血因子，如新鲜血浆、冷沉淀、凝血酶原复合物、冷沉淀、纤维蛋白原、凝血酶原复合物、血小板等，以及静脉补K1等。

4.11 产科处理

4.11.1 是否该及时终止妊娠？目前仍无统一意见，有些建议及时终止妊娠，有些则提出单纯终止妊娠并不能明显改善肝脏功能，反而分娩、手术、麻醉会加重肝脏负担，加速肝衰，使母儿死亡率增加，相关文献报道认为：①对早期妊娠，积极治疗后待病情稳定行人工流产。②中晚孕期在治疗母亲的同时应尽可能考虑胎儿的预后，晚期终止妊娠使胎儿成活率更高，而及时终止妊娠对于进行性恶化的患者来说是一种治疗手段，尤其是在孕晚期[15]。因此终止妊娠需选择最佳的时机，包括：？患者经过综合治疗后临床症状及生化指标改善并保持平稳约24～48h；？或发现有胎儿宫内窘迫或胎儿已经成熟；？或在综合治疗后临床症状未见改善并进行性加重，如肝性脑病恶化等[8]。在终止妊娠前必须及时纠正凝血功能，补充足量凝血因子、血浆、白蛋白，使凝血功能得到改善后尽快终止妊娠。

4.11.2 分娩方式 妊娠合并重症肝炎并不是剖宫产的绝对手术指征。当患者已经进入产程、宫颈成熟、胎儿较小、估计产程进展顺利，特别是经产妇可以选择阴道分娩，第二产程可行产钳助产缩短产程，以减少产妇体力消耗及胎儿窒息。但即使有阴道分娩的条件，由于患者存在低蛋白血症及肝性脑病而易出现宫缩乏力，且产妇对宫缩时的腹痛不敏感，当感觉到腹痛时可能已经进入活跃期，特别是第二产程屏气及过度疲劳，胎儿娩出后易出现宫缩乏力、胎盘滞留、产后大出血等危险状态。所以多数学者主张妊娠合并重症肝炎的患者尽量剖宫产终止妊娠[15]。对于无阴道分娩条件者，需果断选择剖宫产终止妊娠。在剖宫产麻醉时，当无明显出血倾向可选用连续硬膜外麻醉，当PLT20s及APTT>60s时，为避免产妇硬膜外血肿发生，可选择全麻[16]。

4.11.3 妊娠重症肝炎产后出血的预防及处理 文献报道妊娠合并重症肝炎患者中产后出血及DIC是产妇死亡的主要原因，因此类患者多伴有凝血功能严重障碍及低蛋白血症，凝血因子缺乏、组织水肿、子宫收缩差、胎盘剥离面暴露促使抗凝血活性物质释放等，使产后出血的风险增高，产后出血造成血容量不足又会加重肝脏的损伤，患者病情恶化，死亡率增高，因此有效预防和控制产后出血是降低死亡率的关键。目前对于剖宫产术中是否行子宫切除以防止产后出血的说法不一。李小毛等对60例妊娠合并重症肝炎的患者进行回顾性分析得出结论：剖宫产加子宫切除组较单纯剖宫产组预后好[17]。因为切除子宫可以阻断出血源头及DIC诱因，有效的止血并预防DIC的发生。

但也有学者认为子宫切除多在全麻下进行，物经肝脏代谢加重肝脏负荷，手术时间延长，创伤增加，失血增多，感染风险增加均会导致术后病情恶化；而且对于许多年轻患者和希望保留生育功能的患者来说，切除子宫无疑增加了其心理负担，因此这部分学者认为对于产后出血可首先选择保守疗法，如宫腔填塞、子宫缝扎术、子宫动脉结扎、子宫动脉栓塞等。子宫动脉栓塞以其简单、快捷、微创、有效的特点已广泛应用于临床，已有关于妊娠合并重症肝炎患者行双侧子宫动脉栓塞术的病例报道，栓塞术后阴道出血减少，DIC得到控制，经积极治疗后痊愈出院[18]。对于顽固性出血或动脉栓塞后未能彻底控制出血的患者，出血部位的血管已得到一定程度的栓塞，行手术治疗时出血明显减少，并可争取手术时机，提高手术成功率。在国外对于妊娠合并重症肝炎患者剖宫产术后行肝脏移植的报道较多，成功率较高。综上所述可见在妊娠合并重症肝炎患者产后出血的治疗中，应在积极保守治疗的同时随时做好子宫切除的准备，避免贻误时机，以抢救患者生命、提高生存率为主要目标。

5 妊娠合并重症肝炎的防治

婚前、孕前常规体检，注射乙肝疫苗，增强免疫力；若发现为肝炎病毒感染者及时治疗；加强围产期保健，定期产检进行肝功能及病毒载量检查，判断是否可以继续妊娠；若有发展为重症肝炎的趋势，应及时转送到有救治条件的医院，以免贻误病情。

参考文献：

[1] Sumita Mehta， Anshuja Singla， Shalini Rajaram. Prognostic factors for fulminant viral hepatitis in pregnancy. International Journal of Gynecology and Obstetrics，2012，118：172-175.

[2] Liuzhi Deng ， Xiaomao Li， Zhongjie Shi， et al. Maternal and perinatal outcome in cases of fulminant viral hepatitis in late pregnancy. International Journal of Gynecology and Obstetrics，2012，119：145-148.

[3] Khuroo MS， Kamili S. Aetiology. Cinical course and outcome of sporadic acute viral hepatitis in pregnancy. J Viral Hepat，2003，10（1）：61-69.

[4] Chen H， Yuan L， Tan J， et al. Severe liver disease in pregnancy. Int J Gynecol Obstet，2008，101（3）：277-280.

[5] 徐波，宋岩峰，何晓妊娠合并重症肝炎32例临床分析[J]. 中国妇幼保健，2009，24：1054-1055.

[6] 王德智.妊娠合并重症肝炎的诊断和治疗[J].中国实用妇科与产科杂志，2001，17（6）：325-327.

[7]唐良萏.妊娠合并重症肝炎的诊断与急救[J].中国实用妇产科杂志，2004，20（2）：76-78

[8] Shi Z， Li X， Yang Y， et al. Obstetrical management of fulminant viral hepatitis in late pregnancy. Reprod Syst Sex Disord 2012，1：102， http：//d /10.4172/2161-038X.1000102

[9]Brohi Z.P， Sadaf A， Perveen U.Etiology， clinical features and outcome of fulminant hepatic failure in pregnancy.Journal of the Pakistan Medical Association，2013，63：1168-1171

[10]李蕾，赵新颖，欧晓娟，等.妊娠期肝内胆汁淤积症的临床分析[J].中华肝脏病杂志，2013，21（4）：295-298.

[11]陈敦金，刘晓燕. 妊娠合并重症肝炎的诊断与急救[J]. 实用妇产科杂志，2010，26（4）：249-252

[12]Yue-Bo Yang， Xiao-Mao Li， Zhong-Jie Shi， et al. Pregnant woman with fulminant hepatic failure caused by hepatitis B virus infection： A case report.World J Gastroenterol， 2004，10（15）：2305-2306.

[13]韩翠香，杨晓菊. 人工肝在妊娠期肝病中的临床应用[J].基层医学论坛， 2011， 15（22）： 685-687.

[14]Minmin Yu， Ying Ji， Hongxiu Jiang， et al. Efficacy of peripartum antiviral treatment for hepatic failure due to hepatitis B virus. International Journal of Gynecology and Obstetrics，2011，114：33-36.

[15]Hui Chen， Li Yuan， Jianping Tan， et al. Severe liver disease in pregnancy.International Journal of Gynecology and Obstetrics ，2008，101：277-280.

[16]刘德昭，周少丽，陈信芝，等. 妊娠合并重症肝炎剖宫产术麻醉的处理[J].临床麻醉学杂志，2005，21（4）：240-242.

[17]李小毛，周水生.晚期妊娠合并重症肝炎的产科处理[J]. 中国实用妇科与产科杂，2011，27（2）：106.

[18]王彩霞，魏艳萍，王彩虹.子宫动脉栓塞治疗重症肝炎产后大出血1例[J].第四军医大学学报[J]2003，24（11）：1013.编辑/许言