阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎疗效观察

摘要：目的：探讨观察对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎（CHB）患者应用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的临床疗效及其安全性。方法：将我院收治的60例拉米夫定耐药CHB患者按照随机数字表法分为观察组（给予阿德福韦酯联合拉米夫定治疗）和对照组（单独给予拉米夫定治疗），对比观察两组患者分别在12周、24周、48周各时点血清乙型肝炎病毒（HBV-DNA）转阴率、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）转换率以及谷丙转氨酶（ALT）复常率、不良反应等情况。结果：刚开始治疗12周时，两组患者的HBV-DNA转阴率、HBeAg转换率以及ALT复常率并无明显差异（P>0.05），自24周开始，观察组患者的HBV-DNA转阴率（63.3%）、HBeAg转换率（20%）、ALT复常率（50%）等情况均明显优于对照组（23.3%）、（6.67%）、（30%），且随着时间的增长，两组之间的各项差异更为显著（P <0.05）;两组患者均未出现明显的不良反应。结论：对拉米夫定耐药慢性乙型肝炎（CHB）患者应用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的临床疗效显著，且不良反应较轻，具有较高的安全性和有效性。

关键词：拉米夫定;耐药;慢性乙肝肝炎;阿德福韦酯;联合治疗疗效

抗病毒治疗是临床处理CHB的关键措施，拉米夫定（LAM）是一种高效抗病毒药物，且患者的耐受性较好，该药物的临床疗效已经受到广大临床医师与患者的一致认可[1]。但随着LAM药物的广泛应用，随着用药时间延长，在很大程度上也增加了耐药病毒的比例，据相关文献报道[2]，LAM的5年耐药发生率达到70%左右，对患者的临床治疗存在严重影响。近年来阿德福韦酯这种新一代核苷类药物被广泛应用于拉米夫定治疗失效的CHB患者治疗中。为进一步探讨治疗拉米夫定耐药CHB的有效手段，本文对我院收治的60例患者分别采取单独的阿德福韦酯治疗以及阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的临床效果进行对比分析，具体报道如下。

1.资料与方法

1.1一般资料

选取我院收治的60例拉米夫定耐药CHB患者为研究对象，所有患者符合《病毒性肝炎防治方案》中关于CHB的诊断标准[3]，病例纳入标准：①存在慢性HBV感染史，HBeAg检验呈阳性，HBsAg呈现阳性超过半年。②连续采用拉米夫定治疗超过半年。③存在不同程度AST、ALT升高症状以及消化道症状。④血清HBV？-DNA转阴后，反弹至105拷贝/ml以上。⑤经实验室证实存在YMDD变异，或者在采用拉米夫定治疗期间，血清HBV-DNA水平曾下降后，又反弹至2log 10拷贝/ml。病例排除标准：①合并有丙型肝炎（HCV）、重叠感染人类免疫缺陷病毒（HIV）、丁型肝炎（HDV）等。②近期6个月内未接受过细胞毒药物、免疫抑制剂、干扰素等药物治疗，或者应用除拉米夫定以外其他药物治疗。③存在胆汁淤积性、自身免疫性、酒精性等其他肝病。④妊娠及哺乳期妇女。所有患者均自愿参与本次研究，并签署知情同意书。现将所有患者按照随机数字表法分为观察组（30例）和对照组（30例），观察组中男16例，女14例;年龄20-50岁，平均（33.6±2.1）岁。对照组中男17例，女13例;年龄21-49岁，平均（33.7±3.6）岁。两组患者年龄、性别等基本资料上无显著差异，不具有统计学意义（P >0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1对照组。给予单独的阿德福韦酯（由江苏正大天晴药业公司，生产批号030716）口服，10mg/次，1次/d，连续服用48周。

1.2.1观察组。给予阿德福韦酯联合拉米扶定（由天津泰普药品科技发展有限公司提供，生产批号：03040008）口服治疗，在对照组基础上加用100mg拉米扶定，1次/d，连续治疗48周。

1.3观察指标

对比观察并记录两组患者分别在治疗前、治疗后12周、24周、48周时HBV-DNA、乙型肝炎e 抗原（HBeAg）、谷丙转氨酶（ALT）水平。利用LightCycler荧光定量聚合酶链反应（PCR）仪（由罗氏公司生产）以及HBV荧光定量PCR检测试剂盒（由上海复星实业股份有限公司）定量检测HBV-NDA水平。利用酶联免疫吸附法（ELISA法）检测HBeAg等血清学标志物。同时应密切监测患者是否出现药物不良反应症状，定期检查患者的血、尿常规、甲胎蛋白、肝肾功能等情况。

1.4疗效判定标准

HBV-DNA定量检测在103拷贝/ml以下，结果显示转阴，HBeAg血清转换，同时肝功能恢复正常，也即是ALT在64U以下。

1.5统计学处理

选用软件SPSS13.0对数据进行统计学处理，使用χ2对计数资料进行检验，P <0.05表示差异具有统计学意义。

2.结果

2.1两组患者HBV-DNA转阴率、HBeAg转换率以及ALT复常率情况对比。刚开始治疗12周时，两组患者的HBV-DNA转阴率、HBeAg转换率以及ALT复常率并无明显差异（P>0.05），自24周开始，观察组患者的HBV-DNA转阴率（63.3%）、HBeAg转换率（20%）、ALT复常率（50%）等情况均明显优于对照组（23.3%）、（6.67%）、（30%），且随着时间的增长，两组之间的各项差异更为显著（P <0.05）。如表1所示。

表1两组患者HBV-DNA转阴率、HBeAg转换率以及ALT复常率情况对比（n，%）

2.2两组患者不良反应。治疗期间均未见明显不良反应。

3.讨论

目前核苷（酸）类似物是临床治疗慢性CHB最重要的抗病毒药物，临床疗效确切，但据Fung sk等研究表明[4]，长期服用拉米夫定这种核苷（酸）类似物极易产生耐药性，坚持服用1年耐药率高达32%左右，服用4年可能超过70%。近年来，国内外学者研究新一代核苷（酸）类似物阿德福韦酯对血清乙型肝炎病毒（HBV-DNA）的复制有直接抑制作用，同时可有效抑制拉米夫定耐药变异株YMDD。目前已经证实与拉米夫定并无交叉耐药性，且病毒变异率较低，在服用第1年耐药率介于6.4-17.5%，服用第2年为25.4%，因此阿德福韦酯可作为临床治疗CHB的有效手段。邱源旺等对59例CHB患者分别采用阿德福韦酯治疗（治疗组）与拉米夫定治疗（对照组），结果发现治疗组HBV-DNA下降幅度5.01log10拷贝/ml高于对照组3.98log10拷贝/ml，且ALT复常率下降幅度是对照组的2倍。

近年来，很多学者尝试对于拉米夫定耐药CHB患者可加用阿德福韦酯治疗，结果均取得满意疗效，Peters等对正在接受拉米夫定单药治疗，且存在YMDD病变的CHB患者加用阿德福韦酯治疗，结果表明加用阿德福韦酯治疗患者在24周的HBeAg转换率达到23.3%，高于单用拉米夫定治疗患者（7.2%），HBV-DNA下降幅度也更为显著，且患者在第48周的HBV-DNA下降幅度以及HBeAg转换率较24周更高。本组研究分别采用阿德福韦酯联合拉米夫定治疗以及单独的阿德福韦酯治疗，结果观察组患者在第24周、48周的HBV-DNA转阴率、HBeAg转换率以及ALT复常率等各项参数均优于单独采用阿德福韦酯治疗患者。以上结果提示阿德福韦酯联合拉米夫定治疗具有较强的抗病毒活性，有效改善肝脏生化功能，且随着治疗时间的延长，相对与单药治疗的优势更为显著。但由于本组研究样本量较少，今后应该扩大研究的样本量对不同药物治疗的耐药变异性进行进一步探究。

参考文献：

[1]谢永海.阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药慢性乙型肝炎36例临床分析[J].实用医学杂志，2012，25：1868―1869.

[2]邱源旺，蒋详虎，黄利华，等.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗YMDD变异的慢性乙型肝炎疗效相关因素分析[J].？实用肝脏病杂志，2012，14（5）：347-349.

[3]中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会.病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志，2000，8：324 329.

[4]于帆.国产阿德福韦酯联合拉米夫定治疗拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者的临床疗效观察[J].实用医学杂志，2012，25：1868―1869.