试论药物合成中微生物催化的运用及发展

【摘 要】药物是人们的生活用药之一，随着人类的出现，药物就一直被当作生活用品之一，随社会的发展而发展，经过长期坚持不懈的探索与研究，药物的发展与制造也越来科技化，其中微生物催化制药就是目前最常用的一种制药方法，也是最重要、最经济实惠、最高效的一种方式。这种方法和化学催化制药法对比，反应条件较为温和，且生产出来的合成药物会更加精细。

【关键词】药物合成；微生物催化；应用；发展

前言

微生物催化主要被用来生产一些手性或者光活性的小分子，这些小分子或是药物中间体或者是药物产品。随着科学技术的发展，生物提取、分离鉴定等手段越来越进步，使得生物催化也被用到治疗性蛋白、抗体等大分子的生产当中。目前，生物转化在药物前体化合物转化、生物催化不对称合成以及光活性化合物拆分中得到广泛地应用。本文详细研究了生物催化在药物合成中的运用与发展，先将研究结果综述如下：

一、微生物催化概述

微生物催化也被叫做生物转化，指的是运用生物合成法来合成一些有机化合物、重要中间体。董晓阳，王子昱，王永超，戴振亚，尤启冬[1]的研究认为，现代生物催化最有代表性的研究始于二十世纪五十年代，之后随着生物技术进一步发展，导致部分传统化学转化技术逐步被催化生物转化反应所取代，使得生物催化在合成有机物的过程中越来越受人们关注，且得到广泛应用。生物催化具有化学转化方法无法比拟的优势，例如：生物催化的反应条件比化学方法更加温和；生物催化的产物较为单一，立体、化学的选择性和区域的选择性都比较高，并且能够完成部分化学方法难以进行的反应。近年来，生物催化已经涉及了环氧化、酯转移、羟基化、脱水、氢化以及脱氢等反应。

二、药物合成当中微生物催化的应用

（一）不对称合成中应用生物催化法的优越性

第一，在底物某一基团的转化中，专一性极强，简单来说就是对无效转化的基团实施保护。第二，通过转化某一微生物来进行菌种选育及优化转化条件，可显著提高该微生物转化率。第三，生物催化反应的条件极为温，不会对环境造成较大的污染，尤其是近几年来DNA的重组技术与新转化系统的广泛应用，使得更多应用化学转化法难以合成的化合物，逐步被生物催化法来带代替。

（二）手性药物开发应用生物催化法需进行的工作

1.采用生物催化方法制备药物的重要中间体。选取生物催化法来制备，对于映体纯化合物的吸引力非常大，但是若试图借助这种方法完成一些复杂的有机合成，往往困难较大，甚至为不可能，所以可以应用催化方法来制备这类有机合成物的某一中间体。

2.龚浩，杨义文，匡春香[2]的研究认为，虽然应用化学法也可以在实验室的条件下获取所需手性药物，但是这种方法需要较高的成本，而对技术要求也相对较高，使得这种药物制备难以达到产业化发展。所以采取微生物催化法则弥补了化学方法的这一不足之处，具有独特优越性，实现绿色合成的制药理念；此外，采用催化方法还能对一些消旋化合物进行生物拆分、转化而获取构型单一的药物分子等。

（三）生物催化、新药组合

从某一角度来看，生物催化方法比化学方法更简单，有效，天然产物具有多样性、结构复杂性等特点，也是大自然中生物体内的酶作用的结果，这些酶负责生物体内一系列重要的生命活动，在其体外依旧具有相同催化的能力。所以只要体外催化环境和体内相仿则可能，将一些复杂、用传统合成法很难实现的化学反应得以实现。有研究表明，结合化学合成酶与生物催化剂能够大幅度增加衍生物多样性，还能发现新的活性物质等。通过生物催化剂扩大了组合化学合成的各种可能性；而借助生物催化可以发现先导化合物存在的优越性，主要为：反应范围较广；对区域、立体进行定向选择；无需基团的保护及脱保护就能实现所需反应；处于温和、均一条件下能够容易实现进一步反应与自动化重现性；在温和反应条件之下可确保一些复杂易变型分子结构稳定性；高催化活性能够有效减少催化剂用量；固定化酶可使催化剂得到反复、循环 使用以及生物催化剂能在环境当中被完全降解。

三、在药物合成当中应用微生物催化法的前景

1.提升了酶的选择性技术。近几年来，在众多水解酶当中，例如在脂肪酶、醋酶中已经研发除了多种有效的、提升反应选择性的方法，通过提升酶的立体选择性怎能拓展水解酶应用的范围，所以也就可以有效避免错误寻找或者试验研究新型的、具有某一特定性质的酶。

2.微生物催化法使得外消旋体拆分发到较高的理论收率值。要想从非手性原料中，以100%的收率来获取手性产物，其最简单、有效的办法就是，对内消旋物或者手性底物的对映选择性实施转移反应，这种方法早已经在合成立体选择性中应用较长的时间了。例如：猪肝脂酶催化前手性、内消旋的二醋类水解。但是潘海学，袁华，蹇晓红，唐功利[3]的研究中提到，大多数酶催化反应均会关系到外消旋体动力学拆分，且每种立体的异构体产量最大不会超过50%。

3.原位外消旋化。在此方法中拆分是在底物可以自发外消旋化的情况下进行，但是产物却不能外消旋化。

4.去外消旋化。当底物不能自发性地进行外消旋化，则可以借助某一多酶系统使得其中外消旋底物和某一前手性衍生物来达成平衡，促进转化，但是所选的前手性衍生物在同一反应过程中也会遭受立体选择性酶的攻击，这个过程就被叫做去外消旋化。

5.原位转化。当原位外消旋化与去外消旋化两种方法均不可取的时候，可通过化学或者物理方法将动力拆分的产物进行分离，但是操作较繁琐，且具有较大缺陷，但是若所需异构体分子有多个手性中心则可能在进行产物分离之前，将其转化成为所需的对映体[4]。

四、结束语

综上，在药物合成过程当中，微生物催化方法得到广泛地应用，并且占据有极为重要的位置。经过多年来的研究，光学活性药物的合成制备已经成为微生物催化方法发展的一大趋势，也是生物技术的进一步发展，使得人们对其产生了更高的期望与探究兴趣。可以说微生物催化方法对经典的合成技术带来了强有力的威胁与挑战，并且将其逐步替代，甚至在未来激烈的竞争当中还有可能共同结合、共同发展。

参考文献：

[1]董晓阳，王子昱，王永超，戴振亚，尤启冬.不对称小分子催化合成的最新进展及其在药物合成中的应用[J].中国药科大学学报，2013，11（03）：193-201.

[2]龚浩，杨义文，匡春香.基于C―H键官能团化的药物合成[J].化学进展， 2014，26（04）： 592-608.

[3]潘海学，袁华，蹇晓红，唐功利.天然产物生物合成与抗肿瘤药物合成生物学研究[J].中国科学：生命科学，2015，45（10）：1028-1039.

[4]王劝绪.浅谈微生物催化在药物合成中的应用及其发展前景[J].科技创新与应用，2012，11（05）：31.