2型糖尿病联合治疗方案进展

【摘要】我国目前糖尿病的患病率日益增加，由于其可导致多器官、多系统的损害而严重影响患者的生活质量，给社会和经济带来沉重的负担，因此如何平稳得控制血糖至关重要。本文对糖尿病的各种联合治疗方案作一综述。

【关键词】2型糖尿病；联合治疗【Abstract】Now,the prevalence rate of diabetes is increasing in China,it can lead to multi-organ,multi-system damage and seriously affect the quality of the life of patients,to increase the social and economics's burden,so how to smoothly control the blood glucose is essential.In this article,the combination therapy of the diabetes well be summarized.

【Key words】type 2 diabetes mellitus;combination therapy

【中图分类号】R426【文献标识码】A【文章编号】1005-0515(2010)012-0084-02

糖尿病是一种以慢性血糖水平增高为特征的代谢疾病群，是由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷而引起。目前糖尿病患病率和糖尿病患者数正在人类中快速增长。根据国际糖尿病联盟（简称IDF）统计，全球目前有糖尿病患者2.33亿，而且正以每年新发700万患者的速度猛涨，按目前速度增长的话，估计到2025年全球将有3.8亿人患糖尿病。目前，全球糖尿病增长最快的国家是中国、印度等发展中国家。我国在80年代糖尿病患病率仅为1%，2002增到2.6%[1]。

糖尿病目前仍不能根治，虽然提出进行胰岛移植来根治糖尿病，但是目前仍面临很多难题，且效果不肯定[2]，只能终身接受治疗，给社会家庭带来沉重的经济负担，病程久后可引起各种并发症，给患者造成很大的心理压力，成为21世纪影响人类健康的全球性卫生问题。如何有效得控制血糖，提高患者的生活质量，延缓各种并发症是目前糖尿病治疗的首要问题。为了更好地控制血糖，除了一些血糖只是轻度升高的患者外，一般多主张联合治疗。联合治疗可以改善糖代谢、长期良好的控制血糖，保护 细胞功能、延缓其衰退，减轻胰岛素抵抗，延缓、减少并发症的发生和死亡。本文对各种糖尿病联合治疗方案进行综述，以期在临床工作中能有所帮助。

1 格列美脲联合二甲双胍治疗糖尿病

格列美脲是第三代磺酰脲类药物，是一个血糖依赖性的胰岛素促泌剂，它促进B细胞分泌胰岛素依赖于餐后能量释放所形成的血糖高峰。二甲双胍通过增加周围胰岛素及胰岛素受体的结合，改善患者对胰岛素的敏感性，明显降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白，两者的联合既刺激胰岛素分泌，又改善胰岛素敏感性。王茜等将单纯用胰岛素、甘精胰岛素联合二甲双胍和格列美脲联合二甲双胍对初诊2型糖尿病治疗效果进行比较，得出在强化治疗后患者B细胞功能和血脂的改善上均无明显差异[3]。格列美脲联合二甲双胍适用于新诊断的2型糖尿病，此时B细胞功能的损害是可逆的，胰岛细胞尚存在一定的功能，且能同时降低空腹和餐后血糖。但是此研究也显示低血糖的发生率较高。且不适用于严重肾脏损害或肝功损害的病人，应改为胰岛素治疗。

2 α-糖苷酶抑制剂联合二甲双胍治疗糖尿病

α-葡萄糖苷酶抑制剂可抑制α-葡萄糖苷酶，减少单糖和双糖的分解速度，使葡萄糖的吸收延迟，从而降低餐后血糖的升高，而餐后高血糖的降低可减少葡萄糖毒性。α-糖苷酶抑制剂阿卡波糖，是一种假四糖，通过抑制小肠上段的α-糖苷酶，延缓碳水化合物的吸收，从而降低血糖。由于仅1%~2%吸收入血,不良反应轻微，对肝肾影响小，可与其它降糖药联合应用。二甲双胍降糖效果肯定，在临床上广泛应用。且其可显著降低C-RP水平并改善糖尿病患者的脂代谢[4]。王卫东等研究的结果证明与单用二甲双胍组比较，此两者联合用药可使HbA1c显著地降低0. 75%。两者的联合使HbA1c保持在较低的水平，减少或防止糖尿病的各种慢性并发症[5]。不过其主要副反应为在服用初期有胀气、鼓肠和轻泻，坚持服用或减量可减轻。

3 瑞格列奈联合二甲双胍治疗糖尿病

瑞格列奈为非磺脲类的胰岛素促泌剂，又称餐时血糖调节剂，刺激胰岛素释放快速而短暂，有助于胰岛素的早相分泌，因此能快速降低餐后血糖，进而达到良好的整体血糖控制。其起效快，作用时间短，清除快，餐前用药，餐时胰岛素释放，在餐后形成一个胰岛素分泌的高峰，通过“进餐服药、不进餐不服药”的方式以达到模仿生理性胰岛素分泌的目的，诱导2型糖尿病患者恢复正常的糖代谢。二甲双胍主要通过抑制肝脏糖异生、增加周围组织对葡萄糖的利用而降低血糖，改善胰岛素抵抗。有研究显示用瑞格列奈联合二甲双胍治疗前后，患者空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白等各项指标均有显著下降[6]。两药联合治疗糖尿病可呈现协同作用，不仅能降低空腹血糖还能很好得降低餐后血糖，还能改善胰岛素抵抗。

4 磺脲类口服降糖药与中效胰岛素睡前皮下注射联合治疗糖尿病

磺脲类口服降糖药是胰岛素促泌剂中的一种，通过作用于胰岛β细胞表面的受体而关闭ATP敏感的K+通道，从而导致细胞膜去极化， Ca2+内流，刺激胰岛素的分泌，降低血糖，是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2型糖尿病患者高血糖的主要用药。其作用前提需要有一定的β细胞功能，但是如果病人的病程长久，β细胞的功能随着病程的延长逐年减退，会导致磺脲类药物的降糖作用减弱，不能有效控制血糖。有研究用预混胰岛素早晚餐前皮下注射和磺脲类药物与中效胰岛素睡前皮下注射联合治疗和单纯用磺脲类药物治疗进行疗效比较，结果在血糖达标时磺脲类药物与中效胰岛素睡前皮下注射联合治疗所需的胰岛素量少于预混胰岛素治疗组，且此方案低血糖发生率低[7]。当单纯用磺脲类药物降血糖失效时，此方案是较好的选择。且其能在β细胞功能不足时，替代胰岛素促泌剂，调节夜间的肝糖输出，克服“黎明现象”，从而降低空腹血糖。

5 胰岛素联合二甲双胍治疗糖尿病

双胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出而降低血糖，许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为超重和肥胖2型糖尿病患者控制高血糖的一线用药[1]。其可与多种降糖药物联合使用，也可与胰岛素联合应用，通过增加周围胰岛素及胰岛素受体的结合，改善患者对胰岛素的敏感性，可以减少胰岛素的用量，明显降低2型糖尿病患者的空腹血糖、餐后血糖及糖化血红蛋白，但其有胃肠道不适及乳酸性中毒等不良反应。因此，禁用于肾功能不全、严重感染、严重缺氧等患者。有资料显示，采用胰岛素联合二甲双胍治疗2型糖尿病取得很好疗效，治疗有效率为95.2%，且治疗后三酰甘油、总胆固醇、24h尿微量白蛋白量有明显降低[8]。

6 罗格列酮与胰岛素联合治疗糖尿病

罗格列酮属于胰岛素增敏剂，是直接增加胰岛素敏感性的药物，通过促进靶细胞对胰岛素的反应而改善胰岛素的敏感性。有资料显示罗格列酮可降低C反应蛋白，除可改善胰岛素抵抗、降低血糖外还能减轻2型糖尿病发生发展中的炎症反应，从而降低糖尿病患者心血管事件的发生[9]。因其有体重增加和水肿等副作用，已经有潜在心衰危险的患者应该慎用。当患者已经使用胰岛素来控制血糖，同时也存在一些人用胰岛素治疗时不能长期将血糖控制在理想范围，而不断得增加胰岛素的量，由于2型糖尿病存在胰岛素抵抗和β细胞功能的衰退，一味得增加胰岛素的量反而可增加胰岛素的抵抗，因此与罗格列酮等胰岛素增敏剂联合应用可增加胰岛素的敏感性，减少胰岛素的使用量。有临床研究示用胰岛素联合罗格列酮治疗糖尿病12W后比单纯使用胰岛素治疗12W后空腹血糖及餐后2h血糖下降更为明显，胰岛素用量也明显减少，HDL-C及舒张压也有所改善[10]。因此，此联合疗法可以在临床中推广。但是其由于可增加水钠潴留的危险性，因此老年人患有心功能不全及肾功能不全的病人应慎用。

7 二甲双胍、胰岛素增敏剂、胰高糖素样多肽-1（GLP-1）类似物联合治疗糖尿病

2008年Benting纪念奖得主Dr.DeFrango在其获奖演讲中提出更贴近2型糖尿病病理生理变化的治疗措施，从糖尿病诊断后就立即进行联合治疗，采用胰岛素增敏剂和二甲双胍来减轻胰岛素抵抗和采用胰岛素增敏剂和GLP-1类似物来保护和加强β细胞功能的三联疗法。其研究显示当糖尿病病人诊断时其β细胞功能已丧失80%，即使IGT患者的β细胞功能也丧失50%以上，因此他强调要尽早干预，尽早治疗才有可能防止β细胞功能进行性下降[11]，尽早和直接联合治疗是未来2型糖尿病治疗的新趋势。

Patrick E等研究了胰腺B细胞线粒体之间信号的互相传递和互相作用、胰腺?细胞处理葡萄糖的机理，希望能更好的找出糖尿病的治疗方法[12]。

综上所述，目前临床上治疗糖尿病的药物多种多样，包括胰岛素促泌剂、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂、各种长中短效及预混胰岛素，还有一些糖尿病新靶点药物，如葡萄糖激酶激动剂、胰高糖素样抑制剂、二肽基肽酶抑制剂、蛋白络氨酸磷酸酶-IB抑制剂等[13]，各种联合治疗方案也较多，因此，如何根据患者的糖尿病患病情况及脏器功能情况来合理选择用药，既能有效降低血糖、延缓各种并发症，又能为患者依从性及经济状况考虑是我们每位临床医师所要考虑到的，且糖尿病患者的个体差异性也需要我们在选择治疗方案时注重个性化。

参考文献

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[12] Patrick E,MacDonald,Jamie W,et al.Glucose-sensing mechanisms in pancreatic ?-cells[J].Philosophical transactions of the royal society,2005,360:2211~2225

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作者单位：315191 浙江省宁波市姜山医院