进行性半侧颜面萎缩病因学研究进展

进行性半侧颜面萎缩是一种少见的，以单侧皮肤、皮下组织及骨结构萎缩为特征命名的疾病。由Parry首先于1825年报道，Romberg在1846年又详细描述了此病的典型特征， 故又称Parry－Romberg综合征或Romberg病。1871年Enlenburg提出了进行性颜面萎缩征(Progressivefacial hemiatrophy，PFHA)这一名称。迄今为止，PFHA发病机制尚不清楚，病因假说较多，包括损伤学说、遗传学说、三叉神经学说、感染学说、硬皮病学说、交感神经学说、神经皮肤综合征学说、神经管嵴细胞迁移异常学说等，现综述如下。

1 损伤学说

有文献报道部分患者在发病之前有面部创伤的病史。创伤曾被认为是导致PFHA的重要因素。Sommer等报道，在12例PFHA患者中，5例有面部创伤病史，但这并不能说明创伤和PFHA的必然联系，且不能够排除患者的回忆偏倚。

2　遗传学说

本病家族性发病者罕见，临床偶见个别病例其直系亲属有同样病史，亦有发现患者往往有家族性的合并症，并有其他神经系统的疾患，如共济失调、视网膜色素变性等。Anderson等报道一对表亲兄妹患有PFHA。他们的父亲是一对异卵双生的双胞胎，母亲是姐妹。患者为男性，9岁发病，表现为左侧颊部色素沉着，左侧唇肌肌力减弱，左上唇麻木，14岁因为左面部萎缩确诊为PFHA：他的表妹14岁发病，表现为右面部萎缩，颊部皮肤皮下组织变薄，脱发，上下颌骨发育不足，错颌畸形，抗核抗体阳性。Larner和Bennison报道了一对同卵双生的双胞胎，其中一位17岁发病，左利手，右侧颜面部萎缩；而他的双胞胎兄弟右利手，未发病。因此有学者认为PFHA不是遗传性疾病。

3　三叉神经学说

PFHA曾被认为是三叉神经病变的一种特殊类型，Mondel报道此病在尸体解剖中发现，在三叉神经分布区内的组织萎缩与三叉神经炎有关。有些病例咀嚼肌肌电图出现部分失神经性损害，提示与三叉神经运动支可能有病变。Pensler等对PFHA病变部位进行组织病理学分析，发病年龄越早，骨畸形越严重，皮肤及皮下组织的畸形与发病年龄无关，电镜观察发现三叉神经血管束有淋巴细胞浸润，血管内膜和基底膜畸形。另外有些患者可表现出三叉神经痛或面部麻木的症状。但本病常超出三叉神经支配范围，故单用三叉神经病变难以解释。

4　感染学说

感染包柔(氏)螺旋体可以导致慢性萎缩性肢皮炎、良性皮肤淋巴组织增生、皮肤的淋巴细胞浸润性炎症、硬化萎缩苔癣、局限性硬皮病和嗜酸性筋膜炎。一些证据表明包柔(氏)螺旋体与PFHA发病相关。Sahin等对PFHA病例进行了详细的病史采集和身体检查，发现该病例有明确的蜱叮咬史，并且通过酶联免疫和间接免疫荧光方法证实该病例包柔(氏)螺旋体抗体高于正常，而头CT、MRI及抗核抗体检查均为阴性。Baskan等也报道了3例PFHA患者包柔(氏)螺旋体抗体阳性，其他检查为阴性，并且采用了光化学疗法取得了一定的效果。而Sommer报道的12例患者中，有2例包柔(氏)螺旋体抗体为阳性。Esgleyes－Ribot则认为包柔(氏)螺旋体感染是否与PFHA发病没有关联，因此包柔(氏)螺旋体感染是否与PFHA发病有关尚存在争议。

5　硬皮病学说

硬皮病主要有两种类型：①能够影响到皮肤、血管和内部组织器官的系统性硬化症，临床上比较少见，是一种慢性自身性免疫性疾病，能够影响到身体的各个部分；②只影响皮肤的局限性硬皮病(硬斑病和带状硬皮病)，常在孩童时期发病，分为局限性和线性两种，它们都只影响皮肤(有时会牵涉到皮下组织)，不会牵累到各个脏器。线形和局限性硬皮病不会发展到系统性硬皮病。但是，它们常常损伤外貌，有时还造成畸形，特别是当皮下组织和肌肉受到严重影响时要更加明显。关于PFHA和局限性硬皮病关系的讨论由来已久。典型的PFHA患者主要受影响的是半侧颜面部，受累部位主要是皮下软、硬组织。然而，Romberg描述的第一例PFHA患者具有典型的线性硬皮病的临床特点。两种疾病具有类似的皮肤硬化和神经系统异常的临床表现，有时很难区分，因此PFHA和线性硬皮病可能具有相同的病因。组织学观察表明，PFHA患者面部非硬化性萎缩部位，有脂肪萎缩伴有轻度的纤维化，在硬化部位纤维化明显并伴有皮肤附件消失。同正常侧皮肤相比，胶原和葡萄糖胺聚糖成分没有明显不同，而硫酸皮肤素/透明质酸升高1.5～3.2倍，这些变化提示PFHA是一种结缔组织病。有学者将PFHA分成两种亚型：一种为发病部位起自颊面部的皮下组织；另一种发病部位起自皮肤，后逐渐累及深部组织，后者与线性硬皮病较为相似。Blaszczyk等也描述了线性硬皮病转化为PFHA的情况，并推断PFHA可能是累及深部组织的线性硬皮病的亚型。Tollefson等认为PFHA和硬皮病是一类疾病，根据他的统计，71.4％的PFHA的患者存在面部皮肤硬化，53.6％的患者有军刀痕，相反，36.6％的局限性硬皮病的患者合并半侧颜面萎缩；还有对没有皮肤硬化改变的PFHA的患者组织学检查发现其改变与局限性硬皮病非常相似。有学者。将PFHA和局限性硬皮病进行临床表现和组织学比较发现，与硬皮病相比，PFHA较少出现皮肤硬化、色素沉着、脱发、皮肤附件萎缩和单核细胞浸润。考虑到PFHA与结缔组织病可能的相关性，很多学者对PFHA患者进行了血清学检查。Garcia-dela Torre等报道57％的PFHA患者ANA阳性，36％的PFHA患者RF因子阳性，21％的PFHA患者抗组织抗体阳性，14％的PFHA患者ACA阳性。Gonul等报道1例anti～dsDNA阳性的PFHA患者，并提出PFHA和局限性硬皮病在临床表现、影像学检查和血清学检查方面都很难鉴别。在治疗方面，可以应用甲氨喋呤和甲基氢化泼尼松治疗PFHA，患者的风湿因子滴度、免疫球蛋白和C反应蛋白水平逐渐恢复至正常，咬肌痉挛明显改善，患侧胡须生长，癫痫发作完全消失。Fernandez等认为PFHA是一种基于免疫系统异常的神经血管炎性疾病，建议应用抗炎或免疫抑制类药物。由于PFHA和线性硬皮病的临床表现有重叠，并且最近有研究表明1，25-二羟维生素D3治疗线性硬皮病取得较好的效果，Dervis等应用1，25-二羟维生素D3治疗PFHA合并线性硬皮病的患者，较好地抑制了病情的发展。

6　交感神经学说

早在20世纪70年代，Tebloev等报道了19例PFHA病例存在上颈部交感神经节炎、脑干脑炎、

三叉神经痛(神经炎期)、三叉神经节肿瘤或延髓空洞症，由此他推测PFHA与位于颅内(中脑躯体区)的植物神经系统或颅外(上颈部交感神经节)的交感神经的结构、功能异常有关。Resende和Moss分别在幼龄的兔、猫、狗和大鼠身上切除颈部交感神经节，术后1年出现了局部脱发、角膜溃疡，角膜炎，斜视，眼球内陷，眼球萎缩，半侧颜面萎缩，轻度骨萎缩的现象，这些现象与PFHA临床表现很相似，由此推断，交感神经系统结构和功能的异常与PFHA病因密切相关。Cory报道了一例PFHA患者，头MRI和CT发现该患者一侧胼胝体有局灶性梗塞，大脑皮质轻度变厚，软脑膜钙化，而脑血管造影正常。这些提示可能存在慢性血管舒缩功能障碍、交感神经链功能异常。通过电生理和免疫学检查，发现脑干处交感神经中枢过度兴奋可能是导致PFHA的原发病因。一般认为在交感神经机能紊乱时，可导致血管运动和营养机能障碍。颈上交感神经节的节后纤维有联络支与三叉神经支联系，因而其他因素亦可通过刺激三叉神经、面神经及颈交感神经而起病因作用，使少数病例萎缩发展到颈、胸和上肢。特别是颈交感神经功能障碍所导致的神经营养障碍与本病有关，而交感神经的损害部位可能在颈部交感神经干或交感神经的中枢部。

7　神经皮肤综合征学说

神经皮肤综合征是一类遗传性疾病，可导致身体不同部位产生肿瘤。这类疾病早期可以表现为皮肤病损，最终可引起中枢神经系统结构和功能异常以及身体其他部位肿瘤的发生。在这类疾病的患者中，有些可以早期诊断，而有些一生没有临床症状。神经皮肤综合征的病因是胚胎早期细胞的分化和发育异常，目前没有根治的方法。神经皮肤综合征有很多种类型，最常见的包括：多发性神经纤维瘤(neurofibromatosis，types 1 and 2)，斯特奇一韦伯二氏综合征(Sturge－Weber syndrome)，结节性脑硬化(tuberous solerosis)，共济失调性毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia)和VonHipple-Lindau病。有学者对PFHA神经病理学方面进行了大量的研究，对PFHA患者行电子计算机断层扫描(CT)、磁共振断层扫描(MRI)及脑血管照影等特殊手段检测，发现其颅内血管系统异常，如大脑内血管发育异常、血管畸形、血管管径变化、血管舒缩功能障碍等；可伴有同侧或弥漫性大脑萎缩、脑皮质发育不良，如皮质增厚、脑回变浅或消失和灰－白质界面模糊；胼胝体弥漫性梗塞，皮质下白质信号改变，软脑膜无机盐沉淀致密度改变；患者同侧大脑机能障碍，常伴有不同程度的癫痫发作、偏头痛甚至偏瘫。结合PFHA的皮肤病损临床特点，Taylor等认为PFHA是一种可以累及颅内血管发育不良的神经皮肤综合征。Chung等对1例线形硬皮病患者的颅内病损进行活检，结果发现，病损处的软脑膜及其表面血管呈局限性的带样硬化，脑实质钙化，脑血管异常扩张，这些改变与斯特奇一韦伯二氏综合征非常相近。

8　神经管嵴细胞迁移异常学说

PFHA神经病理学方面进行了大量的研究发现其颅内血管系统异常，如大脑内血管发育异常、血管畸形、血管管径变化、血管舒缩功能障碍等。Schievink等认为主动脉及其分支的中膜组织同头颈部的间充质结构(包括面部的真皮、皮下组织、肌肉和骨骼)一样均来自于胚胎时期的神经管嵴细胞。因此，神经管嵴细胞迁移异常可能是导致半侧颜面萎缩和颅内血管系统异常症候群的主要原因。Dupont等报道了4例PFHA合并癫痫的病例。通过MRI检查，患者均存在同侧脑皮质发育不良，脑皮质增厚，脑回变浅，白质T2信号增强，脑实质囊性软化。这些结果符合大脑半球先天发育障碍的表现。因为参与额鼻部形成的细胞来自于大脑半球的普通前体细胞，所以神经管细胞早期发育障碍可能是导致脑发育障碍和PFHA的原因。但在所有的PFHA患者中，大约有10％的病例存在躯干、手臂和大腿的畸形，这种现象并不能被神经管嵴细胞迁移异常的假说所解释。

由于PFHA的发病率较低，没有学者能够给出大样本量的、比较全面的研究结果，因此目前PFHA发病机制尚不清楚。病因假说较多，每种假说都有其论据，但又不能完全解释PFHA的临床症状、影像学及病理表现，都存在一定的局限性。有些假说可能是PFHA发病过程中的中间环节或其他的表现形式。进一步的研究应在较大样本量的基础上，在分子水平进行深入地探讨，从而找到PFHA的发病机制，更加有效地治疗PFHA。